En el recuerdo de mi compañera Sobrado que nos dejó tan pronto.
EL CICLO DE DIVISIÓN CELULAR, UN ERROR NO CALCULABLE SURGIDO DEL
DÍA, OBSERVADOR OBSESIONADO CON TRANSFORMAR EL OCASO DEL HOMBRE EN AURORA DE
SUPERVIVENCIA SOCIAL. Marco teórico para su estudio.
Augusto Pérez García, Agosto de 1995
Introducción
La organización biológica tiene carácter jerárquico. Procurar una
descripción matemática de esta organización es nuestro propósito.
Por su carácter jerárquico, es fundamental la elección del nivel
de descripción de esta organización.
En la descripción de la organización biológica, con independencia
del nivel tomado, hay que distinguir entre su estructura espacial y temporal, y
la naturaleza de sus relaciones que le dan significado. Dentro de estas, hay
que diferenciar las relaciones de nivel,
de las de organismo; las leyes primarias y secundarias, respectivamente, como
refiere Prigogine (1958). Yo no considero de interés la discusión sobre cuales
son fundamentales y cuales secundarias; ambas son imprescindibles y necesarias;
prescindibles en función del nivel que se elija, pero necesarias para entender
éste.
La ley fundamental es la relación en sí misma, el viejo objeto
intermedio. No hay ley fundamental que
determine un nivel de descripción.
El que utilizando conceptos físicos, te encuentres con una reinterpretación
de los mismos, consecuente a su uso en un nivel de descripción diferente al
utilizado hasta entonces, no permite hablar más que de unos conceptos físicos
de aplicación más general. Es el caso del grupo de Prigogine que llevando al
mundo microscópico los conceptos de la Termodinámica, del Segundo Principio, reinterpreta la física clásica y obtiene
nuevas concepciones de la relación de tiempos en función del nivel de
descripción, expresable de modo fácil como que el futuro no está contenido en el pasado. Es decir, las
ecuaciones de la dinámica clásica han de expresarse en términos de operadores
de entropía microscópica y de operadores de tiempo que tendrían como valores
propios las edades del sistema; el tiempo actual, asociado al movimiento no
hace posible introducir la irreversibilidad a nivel microscópico.
Un concepto, nada definido, es el de complejidad que
podríamos dividir, por método, para poder acercarnos a él. Esta división, o
como es frecuente que se diga, las características de lo complejo biológico
viene determinado por las propiedades de autonomía, auto-organización y
complejidad, muy relacionadas, a su vez, con los conceptos de regulación y
control que, a su vez, lo están con el evolución.
Podemos referirnos a Chauvet (1987), al hablar de unidad
estructural, como el elemento dado de una estructura dada en el
contexto funcional que se estudie (una macromolécula, un orgánulo intracelular, una célula, etc),
de captador, como la unidad
estructural aceptadora de una substancia química (producto fisiológico) de la
que ella carece, y de fuente como aquella unidad estructural emisora de
esta substancia. Dice este autor que la complejidad funcional C de un sistema
biológico se puede describir del modo siguiente,
C = ∑i ∑α nαi ln(ν - nαi)
[i-niveles; α-funciones]
donde nαi es el número de captadores para el nivel i, la función
fisiológica asimilada a un producto Pα. ν es el número de unidades
estructurales. También se podría expresar del modo siguiente:
C = ∑niveles ∑funciones
[captadores] ln[fuentes]
En la que se introducen las concentraciones de captadores y
fuentes para los diferentes niveles y funciones.
Característica del ser vivo es la de crecimiento en complejidad, y
no de decrecimiento de la complejidad. Característica que Grassé (1973) la
denomina proyecto de evolución;
es decir, todo ser vivo, y todas las especies, en un proceso de
auto-organización tienden a una supra-organización, cada vez más compleja,
alejándose continuamente del estado de equilibrio de la materia no viva, sin
que por ello, fuera del equilibrio también se conformen estructuras
espacio-temporales estables. Esta auto-organización irreversible, probablemente
sea propiedad única de los seres vivos, teniendo en cuenta que, como dice Prigogine,
es la estructura de las ecuaciones del movimiento a nivel microscópico con su
parte aleatoria, las que manifiestan la irreversibilidad a nivel macroscópico.
Así, cada especie, sometida a la mutagénesis aleatoria en el espacio de fases,
tendría su ecuación del movimiento representada por la densidad de las
especies. La representación a nivel macroscópico sería de irreversibilidad.
Así, este movimiento no tiene nada que ver con el de las edades de las especies
que observaríamos como valores propios del operador de tiempo, dependiente
directamente de la función de distribución de las especies.
A su vez, las funciones de las especies se constituyen en
super-organizaciones relativamente estables.
Podríamos resumir diciendo que hay una relación entre la
complejidad estructural organizada y la funcional organizada. El ser vivo, parece tener la característica
de cambiar su organización en función del espacio que ocupa.
Pero, ¿qué significa organizarse?, término intuitivamente suave.
Es frecuente hacer una clasificación del mismo en nivel de organización
atómico, molecular y supra-molecular, pero no definirlo. Y, también clasificar
en dos niveles, orgánico y funcional, refiriéndose éste último como una
relación entre elementos, o subsistemas de un sistema, por lo que, a su vez, el
término complejidad, sería una medida intuitiva de estas relaciones. Hayken
(1978), con afán generalizador, lo ha definido en términos de sistema dinámico
simple.
En definitiva, hoy se
puede decir que la fuente de interés de la Biología es el conocimiento de las
relaciones y no de los elementos en sí mismos.
La organización es un concepto de la relación entre las
causas y los efectos. Así, un sistema se dice organizado si sus elementos
constituyentes evolucionan por causas externas, desapareciendo cuando estas lo
hacen.
Siguiendo a Haken, el
concepto de organización es expresable por la ecuación matricial siguiente,
X(.)(t) = AX(t) + B(F)X(t) + C(F)
Ecuación en la que A y B son matrices no dependientes de X, y
donde B y C tienden a cero con F.
El sistema es estable cuando sus partes reales toman valores
propios λ<0.
Cerca de una posición adiabática, su supone que la variación F es
muy lenta en relación con la tenida por el sistema libre X, de tal manera que
X(.)≈0., por lo que el sistema se expresaría como,
X = -(A+B(F))^-1C(F)
En el caso sencillo de que X tenga un solo componente x , se
tiene,
X(.) = -λx + F(t), con λ>0, B=0 y C(F) = F
es decir, es una ecuación cinética química simple de una reacción
química, donde F es la fuerza externa que se encuentra en función de las
concentraciones, la difusión. Así,
cuando F=0, entonces el sistema se hace estable; es decir, en
condiciones adiabáticas se manifiesta estacionario.
Por todo ello, y de acuerdo con Haken, un sistema organizado
evoluciona hacia un estado estable estacionario siguiendo una trayectoria del
espacio de fases en función de causas externas, estado que, a su vez, es un
atractor del propio sistema, haciendo del mismo auto-organizable.
De este modo, el concepto de auto-organización, o proceso
auto-organizador se deriva de aquel de organización, como la evolución de un
sistema en el que las fuerzas organizadoras externas se hacen internas al mismo,
en el que las fuerzas internas y externas, las causas y los efectos, son
recíprocos, interpretando a Haken.
Así, todo sistema está formado por subsistemas organizando el
sistema en unidad
Un sistema se entiende como el resultado de la relación entre sus
constituyentes y entre estos y el medio. Es habitual representar, por su fuerza
intuitiva, el sistema mediante un grafo, en el que se presentan componentes y
caminos. En este tipo de representaciones (teoría de grafos), siempre hay un componente
origen que es el que recibe entradas procedentes del medio, y un componente
terminal que es el que emite una salida hacia el medio.
A la vez que se hace la representación espacial descrita, también
se hace de aquella temporal. Rosen entiende dos componentes temporales que se
traducen por retardos temporales: retardo operacional, aquel producido
por la transformación de los constituyentes espaciales, y retardo de
transferencia, aquel producido por la propagación de la transformación
entre los constituyentes espaciales.
El camino a seguir es hacer posible la medida de cada constituyente
y sus relaciones.
Una representación de este tipo, para poder ser aplicada a la
célula, ha de cumplir los criterios siguientes:
1) Representar un sistema metabólico; anabolismo y catabolismo.
2) Ser capaz de reproducirse.
Para cumplir estos criterios, se ha de cumplir:
1) Que cada constituyente tenga una vida finita. Es decir, el
sistema, la célula, dejará de funcionar si no hay renovación de sus
constituyentes.
2) El sistema tiene una función de replicación de sus
constituyentes. Esta función no tiene
retardo de transferencia; es decir, la replicación se hace de modo
continuo. Este hecho implica que una
parte de las salidas hacia el entorno se convierten en entradas hacia esta
función de replicación; equivalente a la señal de mando de entrada de un
servomecanismo.
Un sistema que tenga estos requisitos representa por una parte la
actividad bioquímica energética y otra la replicante.
Tal sistema trae consecuencias:
1) En el sistema metabólico hay estructuras no reversibles. Su
inhibición o destrucción no se restaura nunca.
2) Hay condiciones que impuestas al sistema provocan la
destrucción de su estructura metabólica.
3) Partes del sistema pueden ser aportados formando parte de sus
entradas del medio.
4) La mayor parte de los sistemas metabólicos tienen en su núcleo
todo lo necesario para mantener su potencial genético.
Estos hechos se establecen según las definiciones dadas, y también
en los teoremas siguientes:
Teorema 1, o de la estructura de la cual depende el sistema.
Si la existencia del sistema depende de un constituyente, éste se
denomina central.
Si la existencia del sistema no depende de un constituyente, éste
se denomina no central, siendo su salida hacia el medio la que provocaría la
muerte del sistema.
Teorema 2, o de la restauración del sistema.
En todo sistema es imposible que todos sus constituyentes sean
restaurables.
Teorema 3, o de la existencia de constituyentes centrales.
En todo sistema existen constituyentes centrales no restaurables,
por lo que han de existir restaurables.
En todo caso, la representación sistémica de la célula, no es más
que una aproximación grosera a su funcionamiento íntimo; como el mapa a la
realidad geográfica. Pero, en todo caso, busca una teoría general de los
sistemas biológicos basada en la matemática más que en la realidad (palpable)
biológica. ¿Es posible una teoría así?, dice Chauvet (1987). En mi opinión se
lleva mucho camino recorrido en sentido positivo desde que Bertalanffy (1973)
tomó la iniciativa. Conseguir una interpretación sistémica de la célula solo se
hará desde la teoría, siendo interesante la crítica epistemológica de Delattre
(1981 y 1982).
La interpretación en sentido sistémico, y basada en un concepto
relacional, hecha por Rosen y relacionada con los trabajos de Rashevsky (1961),
y que hemos expuesto, está basada en dos principios, metabolismo y auto-reproducción,
relacionando conceptos que evidencian el aspecto funcional de la Célula y la
Biología en general.
Delattre (1971-1983) hace interpretación de los hechos bajo una
óptica, también sistémica, aunque diríamos transformacional. Tiene una
formalización muy general, refiriéndose a los cambios, o transformaciones
observables en un sistema.
Por sistema de transformaciones se entiende aquellos sistemas
que por causas internas o externas a los mismos modifican sus características
funcionales que los definen como unidad resultante de relaciones de interacción
entre sus elementos constituyentes. Por este motivo, hay que reseñar que
los elementos constituyentes se definen por sus características funcionales,
considerando que estas son las propiedades que definen al ser vivo.
Los axiomas sobre los que se basa la teoría de sistemas de
transformaciones de Delatre, no son más que la expresión de transformaciones
aisladas de una clase dada, producidas a una tasa determinada por unidad de
tiempo en función del número de elementos de cada clase. En ellas, todos los
elementos de una de una clase tienen la misma probabilidad de participar en la transformación; ley ésta,
muy general. Estos axiomas son los siguientes:
Axioma 1.- Los objetos de estudio se reparten en clases de
equivalencia funcional Ei, donde i va de 1 a n, según la identidad de sus
propiedades.
Axioma 2.- Entre dos clases cualesquiera Ej y Ek, la posibilidad
de transformación puede no existir, tener sentido único o ser de doble sentido.
Axioma 3.- Para una transformación Ej ->Ek producida por un
campo de intensidad ϕ, se tiene que,
Fkj = σkjϕNj
Axioma 4.- Para una transformación espontánea Ej ->Ek, tenemos,
Fkj = ηkjNj
Axioma 5.- Para una transrformación en la que se movilizan αj
elementos de Ej,..., αj+p elementos de Ej+p, se tiene,
F = KNj^αj KNj+1^αj+1, ..., Knj+p^αj+p
en los que σkj, ηkj y K son factores de proporcionales en función
de la clase considerada y Nj el número
de elementos de la clase j.
Estos axiomas 3,4 y 5 hacen posible cuantificar el número de transformaciones por unidad de tiempo. Sin embargo, el
problema se plantea en cómo determinar las clases de equivalencia
funcional.
Axioma 6.- Una transformación Ej->Ek puede, de modo general,
substraer αkj elementos de Ej y aportar βkj elementos a Ek (α,β≥1 y enteros).
Hecho que se traduciría en disociación, polimerización,
multiplicación celular, reproducción, etc...
Axioma 7.- Algunas exigencias, en particular de naturaleza
geométrica, pueden imponer los contenidos de determinadas clases, y según la
cinética más o menos rápida, las relaciones determinadas son del tipo,
ζ(Nj,Nk,...)=0
Donde se expresaría el flujo constante entre clases
independientemente del contenido de ellas.
El balance esperado de cada clase, vendría dado por la expresión
siguiente:
dNj/dt = -(salidas de Ej)
+(entradas en Ej, venidas de otras clases Ek, donde K ≠ J).
+(entradas venidas directamente del exterior).
dNj/dt = -Sj + Qj + εJ
dNj/dt = - (∑k αkjFkj + αejFej) + (∑k βkjFkj) + εJ
en las que Fej representa
las salida de la clase Ej hacia el exterior del sistema. Los valores Fkj
corresponden a los axiomas 3,4 y 5, produciéndose bajo la forma de funciones
lineales o no lineales de Nj, Nk, ... El
término εJ representa las entradas
(εJ>0) o salidas (εJ<0) de elementos Ej independientes de la
ocupación de las clases del sistema.
Buscamos conocer mejor el Ciclo Celular, entendiendo que con ello
se pueda acceder a conocer la condición denominada Cáncer, y que entendemos como
una proliferación anárquica y no controlada de una clase de células.
Es frecuente comparar la cancerogénesis con la ontogenia del
huésped, en particular comparando la
célula cancerosa, u oncocito con la célula embrionaria; la diferencia notable
entre ambas es que la célula embrionaria es mortal, mientras que el oncocito es
inmortal por sí mismo, aunque por las circunstancias ambientales, es difícil
que supere la treintena división.
También se compara la cancerogénesis con la filogenia, en
particular comparando los cánceres en las distintas ramas de metistes, o
pluricelulares. En general, se interpreta el cáncer como una inversión del
proceso evolutivo de paso desde los protistes , o unicelulares eucariotes, a
las metistes, o pluricelulares eucariotes.
Se entiende la cancerogénesis como un problema con punto de
partida en una célula del soma del
metiste al perder su capacidad social, o de intercambio de información con las
células de su entorno.
El cáncer se entiende con aparentes pocos cambios a nivel celular
(aumento del volumen nuclear, modificación cromosómica, aumento de la relación
núcleo/cito-plasma, etc), e importantísimos a nivel supracelular. La célula se
aísla del proceso de homeostasis; se encuentra físicamente en el organismo,
pero no mantiene relaciones de intercambio, solo existe un flujo de
información, del organismo (celular y acelular; espacial y temporal) a la
célula. Flujo de información que no se conoce si es pasivo, o la célula induce
acción sobre el resto del organismo.
La célula cancerosa parece que tiene como finalidad única el
crecer y dividirse, sin tener capacidad de morir. Si el somatocito tiene la
propiedad de actuar de acuerdo con su entorno, crece de acuerdo con su entorno
y se divide de acuerdo con su entorno, cuando su vecina muere.
La célula cancerosa se caracteriza por crecer, dividirse,
desplazarse y adherirse, de un modo autónomo respecto al medio celular y
acelular en el que se encuentra. Esta no tiene una velocidad de crecimiento y
división diferente a la célula no cáncer, aunque debido a su inmortalidad, el
número de células en división es mayor. Si el comportamiento de una célula es
expresable por su desarrollo, muerte y nacimiento (es importante reseñar que la
muerte precede al nacimiento, y no al contrario; es decir, el futuro no está
contenido en el pasado, no hay determinación), en la célula cancerígena, la
probabilidad de muerte de una célula es indeterminable, tiende a ser nula.
Con frecuencia, se hace referencia a que las células que en su
ontogenia pierden la facultad de dividirse (la neurona pierde el centrosoma y
su capacidad de dividirse), no generan cáncer, sin embargo, teniendo en cuenta
que la división celular depende de la muerte de la célula de su entorno,
probablemente sea la capacidad de morirse, o de reconocer la muerte de la
célula vecina, la propiedad que primariamente pierden y por ello que se dividen
sin intencionalidad, o finalidad alguna.
Se puede, reiterando, decir que el cáncer es un problema celular
en los organismos pluricelulares, ya que la información de división por
contacto (la comunicación intercelular con finalidad de mantener la cota de espacio
a costa de la vida individual, y su finalidad temporal de unidad en la
comunidad; el espacio geográfico del clon, propiedad manifestada a nivel humano
por las guerras territoriales , y finalistas, como las religiosas), quizás sea
la propiedad ganada en el comportamiento filogenético y reproducido a nivel
ontogénico, que hoy entendemos como tejido, órgano, sistema, individuo
espacio/temporal y sociedad. Hecho que esquemática-mente podemos representar
como sigue:
Protocariotes Eucariotes
Bacterias
Protistes Metistes
Bacteriocitos
Monoeucariotes Metaeucariotes
Oncocitos
Gonocitos Somatocitos
CÉLULA -
INDIVIDUO
CÉLULA -ÓRGANO
Los genes de los Protistes codifican la división celular de modo
indefinido, así como la autonomía de desplazamiento. Con el devenir de los
Metistes, los genes se reprimen en sus funciones individuales, manifestándose
las de carácter social: la comunicación, o intercambio de
información/estructura entre células. Estos genes, en los Metistes perderían el
freno, o represión, volviendo a su condición paleogé-nica, pero encontrándose
en el seno de un ser pluricelular social, y no en el medio pluricelular
poblacional del Protiste. No serían, pues genes diferentes, por sí mismos, los
oncogenes, serían los paleogenes reprimidos durante 800 MA (mega-años); el
interés de su estudio se centra en conocer, porque, como y qué es el represor
del paleogen; no serían genes diferentes, resultado de la transformación de los paleogenes, y por ello que su estudio no
se centraría en conocer el gen en sí mismo.
La autonomía celular ha sido reprimida; los genes que dan
individualidad celular son reprimidos.
Este hecho se puede hacer de tres modos:
1) Por la acción de un agente represor génico, el paleogen pasaría
a proporcionar la capacidad social a la célula. La represión de este represor
génico, haría perder la capacidad social a la célula, manifestando su sentido
positivo de ser individual, aunque con las características de hacerlo en un
medio socialmente organizado. Este medio organizado y egoísta en su comportamiento,
no comprende este comportamiento del oncocito, por lo que queda sin capacidad de
relacionarse con ella, viviendo en el terror de un comportamiento no predecible
de la misma. Este es el caso que se considera debido a oncogenes celulares.
2) Por la acción de un agente agresor externo, el paleogen saldría
fuera de la célula, siendo capaz, en el medio ambiente acelular del ser
pluricelular, de ganar propiedades de ser individual: colonización de células
con capacidad para expresarse sin represión en competición con el gen reprimido
de la célula huésped, o con capacidad de represión del agente represor génico
del paleogen, haciendo que éste sea el agente oncogénico. Este es el caso que
se considera debido a oncogenes virales.
3) Por la acción de un agente agresor externo, el agente represor
génico, perdería su capacidad represora. Este es el caso que se considera
debido a oncogénesis externa, o con origen externo.
En todo caso, el comportamiento conocido es el resultado de la
interacción de dos fuerzas contrapuestas que entre los humanos reconocemos como
odio y amor, tan hermoso representado por Empédocles: individualidad y
socialismo, economía liberal y economía planificada.
Parece que la célula cancerosa no tiene un programa finalista, por
lo que su comportamiento podría se impredecible, aunque en realidad tiene un
comporta-miento estadísticamente predecible. Cada célula hija tiene su propio
programa de comportamiento, no comunicándose entre ellas; es decir, el cáncer
es una población de células, no constituyen una sociedad, o tejido, es impropio
hablar de tejido canceroso.
El Crecimiento de la Célula.
La célula, a pesar de tener el mismo origen (huevo) se diferencia
con la edad. También con la edad, relacionándose entre sí, cambia de forma.
La actividad génica la entendemos como la transcripción del gen en
ARN y su traducción en proteína específica; actividad que tiene dos fases, que
no necesaria-mente son continuas en el tiempo.
¿Cómo se produce su ciclo observable?, o ¿cómo observamos su
ciclo?
La diferenciación de la célula es su comportamiento, observable
(variable) como inteligente, es decir, en un ambiente, lógicamente no
observable (no variable).
Dos células son diferenciadas en cuanto que teniendo el mismo
genoma, la expresión de algunas partes del mismo es diferente, como sintetizar
proteínas diferentes.
Las bacterias no se diferencian de modo perdurable, por la
necesidad de adaptarse con rapidez al medio. Estas variaciones son temporales,
formando parte del ciclo celular.
Por otro lado, se ha de pensar que la base de la célula, y en
particular su expresión diferencial, es la carga metabólica que tiene. La
riqueza metabólica en un determinado sentido hace que la célula sea una
estructura especializada en ése. Este fenómeno es denominado Fuga por
Zuckerkandl (1976). Como ejemplo de especialización estudiado tenemos la
hemoglobina, estructura con globina diferente en dos momentos del desarrollo,
sintetizado en cada momento por un gen diferente.
¿Qué papel juega la ubicación celular, el momento de su desarrollo
y cómo se produce, tanto la diferenciación como el cambio de forma?
Hemos de partir de una hipótesis: la cantidad de información
almacenada en los genes no se mantiene invariante. La actividad
génica interna, la del medio ambiente y su relación, juegan el papel de
diferenciación de la célula. Así mismo, la actividad génica es continua, no
tiene posiblidad de intervalos inactiva (aunque distingamos este hecho del de
no observable), y es cíclica; no hay causa externa que la produzca.
Podríamos decir que la actividad génica es manifestación de un
programa de información oscilatorio periódico amortiguado (en su
observabilidad, pero no amortiguado en cuanto al mismo) por la variación en su
contenido, consecuencia de su relación con el medio (que recibe el nombre de
adaptación, por la supervivencia que supone este hecho); la célula es capaz de
aprender, aprehender información de modo inteligente, es decir, con crítica, o
procesarla. No es, por tanto, que la célula tenga un comportamiento predefinido
para cada etapa observable de su desarrollo.
Este aprendizaje, o crítica, supone que su comportamiento no sea
en un solo sentido, sino que cicle; es decir, que unas veces se acerque y otras
se aleje del observador, o. si se quiere, de la estructura que se tome como
medida, o referencia, pongamos otra célula de su entorno inmediato. Esta
capacidad de ciclar hace que cuando la observemos como un proceso en tendencia
de acercamiento, la denominemos de "agregación", o de "atracción
de vecindad", y cuando sean en constancia, hablemos de
"repulsión".
Este comportamiento, en la materia considerada no animada, se le
dice que es una reacción de ordenamiento por fluctuaciones a partir de una
distribución uniforme. Para salvar concepciones primigenias del conocimiento,
se dice que estos comportamientos tienen relación de equivalencia o no entre
sí. El concepto de equivalencia es un instrumento de medida del cambio en el
nivel de resolución del observador, pero no es una propiedad del observable,
hecho que hemos de tener en cuenta para
no crispar nuestro ánimo de conocimiento cuando somos capaces de sorprendernos
ante situaciones no esperadas, de vacío, o discontinuidad; una actitud no
crítica se manifiesta como una acción de terrorismo de Estado del Conocimiento
Establecido con un Orden que tiene atractores internos y externos. Prigogine
(1977) se pregunta si se puede hablar de comportamiento social del tipo de orden
de fluctuaciones.
Hoy se está en acuerdo con hechos como los que siguen:
1) La forma de un organismo es consecuencia de su diferenciación.
2) Las partes constituyentes de un organismo diferenciado son
interdependientes, tanto estructuralmente como funcionalmente. Se dice de este
hecho, que el desarrollo celular se traduce en una pérdida de plasticidad que
hace que el proceso sea irreversible. Esta pérdida no es uniforme, lo cual hace
que en su desarrollo la célula tenga grados diferentes de irreversibilidad; es
lo que se dice como generación, o capacidad de regeneración celular.
3) La diferenciación comporta estabilidad; mantenimiento de la
función original.
4) La comprensión de la diferenciación nos es dificultosa; podemos
decir que la diferenciación es compleja.
En los organismos superiores, la división celular y su
diferenciación, son procesos muy acentuados respecto a los habidos en los seres
unicelulares. En fases sucesivas, a la vez que coetáneas, el desarrollo de los
metazoarios permite pasar de un ser individual, el huevo, al individuo
pluricelular, comunicativo, organizado y totalmente autónomo como tal.
El Ciclo de División
Celular.
Por su actividad, la Célula tiene un comportamiento cíclico, en el
que son observables dos subciclos: Subciclo Mitótico y Subciclo Funcional.
Estos subciclos se alternan periódicamente, dependiendo de la condición
espacial y temporal de la célula (habitualmente denominada condición
espacio/tiempo, o estímulo), desde que la célula amanece, o nace, hasta que la
misma entra en el ocaso, o muere. Estos límites imponen dos parámetros que
caracterizan el Ciclo Celular Vital: la edad y la madurez.
Ciclo Celular Vital:
Subciclo Mitótico
Subciclo Funcional
Determinado por la condición espacio/tiempo.
Definido por los parámetros edad y madurez.
El Subciclo Mitótico, a su vez, se caracteriza por dos subciclos:
Subciclo Proliferativo y Subciclo No Proliferativo. Al primero, se le denomina,
habitualmente Ciclo Celular.
Subciclo Mitótico (Ciclo Celular):
Subciclo Proliferativo
Subciclo No Proliferativo
Por definición, se denomina Ciclo Celular al tiempo habido entre
la mitad de la mitosis de una célula y la mitad de la mitosis siguiente de una
de sus células hijas; es, pues, el Ciclo Mitótico. Este concepto está basado en
admitir que los estados de las células madre e hija son idénticos, si por ciclo
se entiende la repetición periódica de un suceso. Es evidente, entonces, que es
una condición muy restrictiva la que impone este concepto.
Se observa que existe una relación casi-lineal entre el Ciclo
Celular y el Ciclo Nuclear, particularmente con el Ciclo Cromosómico. Por este
motivo, y teniendo en cuenta tan solo los cambios del ADN, el Ciclo Celular se
entiende caracterizado por cuatro fases:
Fase G1. En esta fase, la tasa de ADN se mantiene constante, y su
duración está comprendida entre un 30 y un 40% del ciclo.
Fase S. Es la fase que sigue a la Fase G1. En esta fase, hay
síntesis de ADN y de sus proteínas
básicas asociadas, las histonas; hay una duplicación del ADN, y su duración está
comprendida entre el 30 y el 50% del ciclo.
Fase G2. Es la fase que sigue a la Fase S. En esta fase, no se
sabe que acontece a nivel metabólico. Su duración está comprendida entre el 10
y el 210% del ciclo.
Fase M. Es la fase que sigue a la Fase G2. En esta fase, se
produce la mitosis, y su duración está comprendida entre el 5 y el 10% del
ciclo.
Subciclo Proliferativo:
Fase G1
Fase S
Fase M
El Subciclo No Proliferativo, se caracteriza por dos fases:
Fase R1. En esta fase hay reposo, y media entre la Fase G1 y la
Fase M del Subciclo Celular. También se le denomina Fase G0.
Fase R2. Es esta fase hay reposo, y se identifica por la Fase G2
del Subciclo Celular.
Subciclo No Proliferativo:
Fase R1, o G0
Fase R2, o G2
La Fase M, o de Mitosis, que caracteriza el Subciclo
Proliferativo, es observable una clara actividad celular diferenciable en cinco
subfases:
Fase I, o Profase, en la que es observable por espesamiento de los
cromosomas (por espirilización de las cromátides producidas en la Fase S) y su
ubicación en el plano ecuatorial de la célula, el centrómero mantiene unidas
las cromátides, se mantiene la membrana nuclear, los centriolos se separan
colocándose en polos opuestos unidos por un haz fusiforme.
Fase II, o Metafase, en la que es observable la ubicación
ecuatorial de los cromosomas que se angulan sobre su centrómero, no se observa
la membrana nuclear ni el nucleolo y el haz fusiforme que une los centriolos se
espesa.
Fase III, o Anafase, en la que se observa la disociación de las cromátides
de los cromosomas, los centriolos se disocian y los centrómeros se acercan a
los centriolos.
Fase IV, o Telofase, en la que se observa que los cromosomas se
sitúan en los polos celulares, aparece la membrana nuclear en el lado
ecuatorial, el haz fusiforme desaparece y el ecuador celular se constriñe para
tender a la división celular.
Fase V, o Interfase, en la que se observa la conformación nuclear,
su membrana, nucleolos y cromosomas.
Subciclo Proliferativo:
Fase I, o Profase
Fase II, o Metafase
Fase III, o Anafase
Fase IV, o Telofase
Fase V, o Interfase
Esta descripción clásica basada en la observación de la variación
de la cantidad de ADN, no es suficiente, como lo demuestra el hecho de no ser
los suficientemente sensible y específica en determinados eucariotes, en los
que no se ha podido observar la Fase G1, o la observación de variaciones
importantes dentro de una misma especie de otros parámetros, como enzimas,
utilizando marcadores de éstas.
La utilización de actividades enzimáticas como parámetro
observacional del Ciclo Celular, ha ido dirigida, principalmente al
conocimiento de los puntos de transición de los ciclos clásicos descritos
mediante el ADN. Técnicas observacionales entre las que cabe citar la
utilización de la actinomycina D, vincomycina, radiación ionizante,
temperatura, etc. Estas técnicas, principalmente dirigidas a bloquear el
Subciclo Proliferativo, han permitido observar paradas en la síntesis de ADN,
varias etapas en la replicación de ADN, etc. Con ellas se trata de conocer todo
el comportamiento cromosómico en detalle, por ejemplo saber cómo es posible que
este complejo de ADN e histonas se multiplique por 7 en su volumen. O, cómo es
posible que el cromosoma se haga 7000 veces más pequeño que una molécula de ADN,
durante la Metafase. Es evidente que la organización tenida por el ADN es
diferente en cada fase del Subciclo Proliferativo.
Si conocer el proceso seguido en el Subciclo Proliferativo es
motivo de interés, el saber cuál es el de inicio del proceso, probablemente sea
en el que más trabajo se está invirtiendo. Lo que sí se admite hoy es que la secuencia
del Subciclo Proliferativo, una vez que se inicia se termina, con independencia
de lo que pueda acontecer, como si estuviera prefijado el fin; hecho, imposible
de aceptar con cordura. Y, también, que esta secuencia está predeterminada, en
el sentido de ser un proceso continuo,
no discontinuo en el que puedan saltarse fases.
Los fenómenos que acontecen en el citoplasma, en las diferentes
fases del Subciclo Proliferativo, han sido interpretadas como secundarias a los
habidos en el núcleo, e incluso pasivos. De hecho, se puede decir que todas las
explicaciones, o teorías de la citokinesis se basan en el modelo de división de
la gota de aceite suspendida en agua, explicable a nivel de su tensión
superficial; teoría dada ya en 1918 por Spek.
Modelos de explicación del Subciclo Proliferativo.
El modelo más utilizado es el denominado de bucle causal (Hartwell,
1974). El mismo dice que es el resultado
de una secuencia causal de eventos en cascada. No se explica el porqué de la
periodicidad.
La secuencia de eventos en cada Subciclo, Fases, vendría
determinada por una lectura secuencial de genes en los cromosomas, refiere
Tauro y cols. (1968). Pero no nos explica el comienzo, el final y el ciclar.
El proceso tiene carácter umbral y existe una substancia mitógena
que actuaría como directora del ciclo. Esta explicación nos explica porqué se
cicla. Pero no nos explica la relación de causalidad entre ciclos.
La relación entre ciclos,
¿se produce por una causa externa al Subciclo Proliferativo o es él
mismo la causa?. Si lo relacionamos con un reloj, la pregunta es si el reloj es
externo, o es el propio Subciclo Proliferativo. En defintiva, el Subciclo Proliferativo
tiene un comportamiento autocontrolado o está regulado.
Por ejemplo, si la síntesis de ADN que se realiza en la Fase S,
determina el desarrollo del resto de las fases del Ciclo, se dirá que ésta es
un reloj, o forma parte de un reloj.
El Subciclo Proliferativo tiene un comportamiento autocontrolado,
por ello finalista, causal y umbral, su régimen es continuo y autolimitante, y
su estructura es distribuida.
Personas como Mano (1970) y Hartwell (1974) hablan de que el reloj
del Subciclo Proliferativo, o Mitótico, es independiente del mismo, y por ello
que su comportamiento sería regulado, o sometido a causas externas al mismo.
Así mismo, sería independiente de otros parámetros, como la síntesis de ADN y
de la de ARN.
Kaufmann (1977), entiende que el reloj del Subciclo Proliferativo
constituiría un sistema no lineal. Sería un elemento X (proteína) a síntesis
constante A, y de otro elemento Y (forma no activa de X) a síntesis
proporcional a X, BX. Donde Y cataliza su formación a partir de X a una
velocidad proporcional a X, Y^2. Su expresión, sería la que sigue:
dX/dt = A - BX - XY^2
dY/dt = BX + XY^2 - Y
Este comportamiento parece tenerlo la activación fosforilada de la
histona F1, pudiendo ser un controlador del Subciclo Proliferativo.
Es necesario relacionar este modelo con los fenómenos oscilatorios
de la glicolisis (Ghosh, 1971), para con ello establecer la relación entre el
Subciclo Mitótico y el Subciclo Funcional de la Célula.
Las reacciones que se dan vendrán expresadas del modo siguiente:
A -> X
B + X -> Y + D
X + 2Y -> 3Y
Y -> E
definiéndose el estado estacionario como,
X(0) = A/(B + A^2)
Y(0)=A.
En consecuencia, este comportamiento tiene un ciclo límite para,
2A^2 > (B + A^2)^2 + A^2 + B
caracterizado por:
1) El Subciclo Proliferativo comienza cuando Y>=Yc; es decir,
en el punto crítico Y=Yc. Por ello, que la mitosis no forma parte del reloj
mitótico.
2) El Subciclo Proliferativo está en estado estacionario, para los
valores X e Y correspondientes. Para valores diferentes, el Subciclo Proliferativo
tiende hacia el ciclo límite.
3) Los diferentes subciclos constituyentes del Subciclo
Proliferativo se mantienen sincronizados siempre que se encuentren dentro del
ciclo límite.
4) El comportamiento en estado estacionario difiere de aquel
"cercano" al ciclo límite.
5) La duración de los ciclos es tanto mayor cuanto más próximos al
estado estacionario.
6) La variación continua de los parámetros del sistema (X e Y)
producen variaciones en la forma, amplitud y período del ciclo límite, así como
de los ciclos estacionarios, apareciendo y desapareciendo. De tal modo, que si
A disminuye, también lo hace la amplitud del ciclo límite llevando el ciclo a
un punto estacionario estable, o de reposo como es la denominada Fase G0. En
consecuencia, se puede regular el
Subciclo Proliferativo a través de este parámetro A.
Si puede ser este un modelo de Subciclo Proliferativo, no nos
explica cual es el motivo de que el mismo se dé.
Se sabe que la cercanía celular frena su Subciclo Proliferativo;
es decir, que el pará-metro "cercanía" espacial celular controla el
Subciclo Proliferativo, propiedad a la que se denomina inhibición de
contacto.
¿Cómo se comunican las células?; es decir, ¿qué naturaleza tiene
la señal porta- dora de la información de vecindad?. Por otro lado, ¿la
comunicación se establece por difusión?. ¿El Subciclo Proliferativo produce variaciones
locales en el coeficiente de difusión de una señal que actuaría como tal
señal?.
Estos interrogantes nos llevan a pasar del estudio de la célula al
de una población celular. Parece no discutible que la célula no es un ente
discontinuo en su comporta-miento, sino contínuo en relación con las de su
vecindad espacial. Es decir, que la célula tiene intercambio de
información/estructura con las células de su vecindad de un modo intencional y
finalista, constituyéndose en sociedad celular y no población celular. Por este
motivo, el parámetro información intercelular, o comunicación celular
determina el Subciclo Proliferativo celular y, por ello del conjunto celular
que relaciona.
Las células se les observa con características que permite su
agrupamiento para acercarse a su conocimiento; agrupamiento al que se denomina clase.
La característica fundamental de la clase es aquella que al
adquirirla hace cambiar de clase a la célula. es evidente que la adquisición de
cualquier propiedad se hace en función del tiempo. Por este motivo, la edad
de la célula es el parámetro que determina el cambio de clase, siendo
denominado el comportamiento tenido como maduración celular.
Es habitual utilizar el concepto de compartimento formal como
equivalente a clase, cuando la realidad es muy diferente.
Como compartimento diríase que el conjunto Ni de células,
siendo i la clase de estas, varía en el tiempo, o cambia de clase, dNi/dt,
según el intercambio, o diferencial Ei-Si, o nacimientos/muertes.
Este concepto nos llevaría a que cada célula sería una clase, ya que la misma
varía de modo independiente en el tiempo (Von Foerster, 1959). Si se entiende
que hay una dependencia, o comunicación entre células de una (misma) clase,
entonces no podemos expresarlo en términos de compartimento formal (Rubinow,
1968).
Si aceptamos el caso de una variación independiente en el tiempo
del número de células, se podría expresar formalmente del modo siguiente:
dN/dt + n(t,∝) - n(t,0) = - ∫ λn(t,a)da
en la que n(t,∝) representa que el número de células en edad
indeterminada es nulo, y n(t,0) el número de nacimientos de células de la clase
a; nacimientos dados por maduración de otras clases o por mitosis. Hecho que
puede ser expresado mediante la función siguiente:
dN/dt = α(t) - ∫ λn(t,a)da
Si, por el contrario, aceptamos el caso de una variación
dependiente en el tiempo del número de células, se podría expresar mediante la
función siguiente:
N(t) = N02^t/ζe^L(t)
Esta aceptación implica el considerar que la madurez celular
consiste en relacionar las características exteriores de una clase determinada.
Es decir, la madurez se desarrolla en un campo unitario, de 0 a 1, del
nacimiento a la muerte.
En otros términos, también nos expresamos, diciendo que naciendo
una célula con madurez μ=0, se divide en un determinado tiempo, al que se
denomina tiempo de generación, formando dos células hijas con madurez
μ=1, y la muerte de la célula madre.
El grado de maduración de una célula no es constante, es
dependiente de la densidad celular; es decir, la velocidad de maduración, vμ,
es variable. Por otro lado, la división celular no es continua, sino que se
inicia cuando el grado de madurez celular toma un valor (μ=1) El tiempo
transcurrido desde que se inicia la madurez celular hasta que alcanza el de
división (μ=0 -> μ=1), se denomina tiempo de generación, siendo, por
ello, inverso de la velocidad de maduración.
Un método de estudio del Subciclo Proliferativo es el denominado
fracción de mitosis marcadas con thymidina tritiada. Esta molécula se incorpora
a la célula en la Fase S.
Se utilizó e interpretaron los resultados de este método por
primera vez en el año 1963 por Quastler, el cuál supuso que las fases G1, S, G2
y M son constantes; es decir están determinadas. Sin embargo, las diferentes
fases varían según leyes probabilistas, hecho que sí consideró Barret (1966)
como una distribución log-normal del tiempo de tránsito de cada fase.
Posteriormente fueron dados otros modelos según este principio (Takahashi,
1968; Steel y Hanes, 1971; Valleron y Frindel, 1973; Valleron y McDonald,
1978). Con mayor éxito, Allen White (1978) utilizó el formalismo de matrices de
Leslie.
En realidad, el estudio de las poblaciones celulares lo es de los
individuos en tres edades: nacimiento o, reproducción, maduración, o
envejecimiento y muerte.
Sin embargo, hemos de tener en cuenta de diferenciar claramente
que el formalismo matemático es un modelo de aproximación a la realidad. Dice
Delattre (1981) a este respecto que la coherencia matemática interna de un
formalismo matemático no es suficiente evidencia para justificar su empleo.
¿El Subciclo Proliferativo conduce a la diferenciación celular?
El cuándo se inicia la diferenciación celular, es otro problema.
La célula madre genera dos células, pero, ¿ al nacer están
diferenciadas ambas, una o ninguna?, o ¿lo hacen posteriormente?
Fueron Ortoleva y Ross
(1973), los que iniciaron la respuesta a estos interrogantes.
No parece problema interpretar la secuencia temporal de eventos,
es decir, que se dé la diferenciación después de la división. Pero, sí parece
ser problema hacerlo del caso en que no se dé la simetría en el tiempo.
Parece ser que la diferenciación es un proceso singular de la célula,
independiente del de mitosis, y con carácter de gradiente. Es decir, que se
produce un gradiente de concentraciones que provoca la activación génica que
producirá la diferenciación de la célula. Pero, ¿cómo y cuándo?
Sabemos que la división celular es un proceso que se inicia con la
división nuclear seguida de la citoplásmica. Durante este proceso de separación
citoplásmica la comunicación entre las células en nacimiento se establece con
intercambio de información estructura de carácter asimétrico, pues sino no
habría comunicación, lo cual daría lugar a que el contenido de
información/estructura de cada célula hija fuera diferente. Esta explicación es
la que nos ofrecen Ortoleva y Ross.
Las causas posibles de intercambio de información/estructura en
las células en nacimiento, pueden ser las siguientes:
1) Que haya intercambio entre ambas células en nacimiento. Este
intercambio (I) de información/estructura (C), vendría dado por el trabajo de
permeabilidad membranaria (H):
I = H(C1 - C2)
2) Que haya intercambio entre cada célula y su medio:
I = H(Cm - C2(t))
3) Que las reacciones
químicas de las diferentes estructuras sea del tipo siguiente:
dCi/dt = F(Ci), i=1,2
En este caso, el estado inicial sería totalmente simétrico; es
decir,
C1(0) = C2(0) = C(0)
El problema en este caso, es saber cuál es el motivo de ruptura de
esta simetría inicial.
Touring inicia el planteamiento de la solución del problema, y Prigogine lo formula en su totalidad: la ruptura de este
equilibrio lo produce el equilibrio entre la reacción y la difusión, siendo
la perturbación δCi(t) la causa de la puesta en marcha de la asimetría; hecho
formulable del modo siguiente:
Ci(t) = C(t) + δCi(t)
Teniendo en cuenta las hipótesis anteriores, tenemos que:
dCi/dt = G[(Ci(m) - Ci)] + H[(Cj - Ci)] + F(Ci), i,j =1,2 i#j
en la que la linearización de estas variables tiene como origen de
inestabilidad la perturbación δCi(t). Esta condición puede darse por procesos
múltiples, como auto-catálisis y catálisis cruzadas de las reacciones entre los
componentes citoplasmáticos, influencia de la permeabilidad membranaria sobre
la difusión de moléculas, reacciones a nivel del genoma, etc. Todos son
procesos capaces de producir modificaciones de la intensidad de las reacciones
químicas.
En definitiva, se puede concluir del modo siguiente:
1) La inestabilidad produce fenómenos competitivos entre los
diferentes tipos de diferenciación, simétrica y asimétrica.
2) Durante el proceso de diferenciación se pueden observar los
hechos siguientes:
- que una unión fuerte entre las células en nacimiento producirá
una diferenciación marcada.
- que una unión débil entre las células en nacimiento producirá
estados estacionarios estables múltiples.
Entendemos como crecimiento celular su aumento de volumen. Hemos
de diferenciarlo del concepto de crecimiento de una población celular.
¿El crecimiento celular está ligado a la división, diferenciación
celular, o a ambos?
Se sabe que antes de dividirse, una célula gana volumen, siendo
este un marcador del proceso mitótico. La velocidad de crecimiento se encuentra
relacionada con el volumen celular.
La ganancia de volumen, el crecimiento de una célula, tiene el
carácter de ser discreto y no contínuo durante el proceso de división celular,
así como la necesidad de alcanzar un valor crítico para que se produzca la
división celular.
La masa celular sigue un comportamiento exponencial en el tiempo,
expresable como sigue:
m(t;τ) = m(0;τ)2^t/τ
También se ha podido demostrar (Schaechter y cols, 1958) que la
masa inicial es una función exponencial del tiempo de generación, expresable
como sigue:
m(0;τ) = m*2^T/τ
en la que m* es una masa experimental, y de tal modo que a 1/T se le
denomina constante característica de tiempo. El crecimiento de la célula, a
medida que evoluciona en el Subciclo Proliferativo, sugiere que existe una
relación entre el aumento de la masa y el comienzo de la Fase S de síntesis de ADN.
Se ha podido apreciar que T es una constante característica de
inicio de la Fase S. Sea ni el número de
lugares de comienzo de la replicación del ADN, es decir el número de lugares
donde comienza la replicación de la cadena de ADN. Sea, también, mi (t;τ) la
masa de la célula en un instante t, definido como t=(i+1)τ - T. La masa mi, en
los instantes t=τ - Θ, siendo Θ minutos antes de una división, viene dada por,
m(t;τ) = m(τ - Θ;τ) = m(0,τ)2^(τ - Θ)/τ = 2m*2^T/τ2^-Θ;τ =
2m*2^(T-Θ)/;τ
Por ello, en el caso particular de la masa T unidades de tiempo
antes de una división de orden i, se tiene que,
Θ = T - iτ, t = (i + 1) - T
por lo que,
mi (t;τ) = 2,*2^(T-(T-iτ))/τ = 2m*2^i
de donde se obtiene la ecuación general siguiente:
mi (t;τ) = (2m*)2^i
No hay explicación a nivel molecular, hecho que ha dado lugar a
que se denomina masa mágica m*, ya que se producen los hechos
siguientes:
m0(τ - T; τ) = 2m*
m1(2τ - T; τ) = 2(2m*)
....... 1ª división
mi((i+1)τ - T; τ) =2^i( 2m*) ..... i^eme división
Es decir, que la ganancia de crecimiento de la célula es
proporcional a 2m*. Es decir, el crecimiento es discreto, no es continuo.
Hemos de tener en cuenta que en esta ecuación, el número de
lugares donde comienza la replicación se
mantiene constante.
Experimentalmente se aprecia que mientras la velocidad de
crecimiento es inferior a una división por hora, el tiempo de generación es
superior a una hora, hecho que no tiene explicación.
¿Cuál es el comportamiento de crecimiento celular una vez nacida?
Se tiene como hipótesis que su crecimiento sigue un comportamiento
exponencial del modo que sigue:
L(0;τ) = k(m(0;τ))^1/3
dónde k es una constante de proporcionalidad.
Todo este comportamiento descrito solo es válido para una célula
promedio y, en particular, para un tiempo promedio de generación,
que es más corto que el tiempo medio celular observado en un cultivo.
El tiempo medio de generación celular se define como aquel tiempo
necesario para que se duplique el volumen celular. Siguiendo la hipótesis de Krasnow
(1978) que dice que las leyes que gobiernan la dinámica de las fluctuaciones
alrededor de la media son las mismas que aquellas que describen la dinámica de
la media misma. No es más que la generalización del principio de
casi-ergodicidad. Y que, por ello podemos enunciar como el comportamiento
tenido por una célula media es equivalente al tenido por la media de las
célula; haciendo real la teórica célula media.
Por ello, podemos decir que el crecimiento (l) de una célula en
relación con el tenido para un crecimiento medio, en el nacimiento vendría dado
por la ecuación siguiente:
l(0;τ) = L(0;τ)/L(0;τm) = (m(0;τ)/m(0;τm))^1/3
ahora que como m(0;τ) = m*2^T/τ, se deduce que,
l(0;τ) = 2^(T/3)(1/τt-1/τm)
Podemos hace que la duración de la replicación tome la forma de
s=Tln2, de tal modo que s/τ es la relación del tiempo de duplicación de DNA con
respecto al de duplicación celular, por
lo que la cantidad de masa ganada en la división celular, sería:
M (O;τ) = m*e^s/τ
De igual modo, la cantidad de masa ganada en la madurez celular,
sería:
l(τ;τ) = L(τ;τ)/L(τ;τ)
Podemos decir que el volumen y la masa tenidos por una célula en
la división no es el doble del tenido en su comienzo.
Según Krasnow, se puede decir que el tamaño de una célula sigue el
modelo siguiente:
L(t;τ) = L∞.2^T/3τ.2^t/τ
dónde L∞ es el tamaño mínimo de la célula en el nacimiento,
identificada como km*^1/3, siendo k una constante.
De igual modo, la masa de una célula sigue el modelo siguiente:
m(t;τ) = m*.2^T/τ.2^(3τ/τm-2).t/τ
La célula se divide a partir del momento que la relación de
aspecto (tamaño/volumen) dobla su valor, siendo este parámetro independiente de
los demás descritos. Así mismo, que el tiempo τ de generación está
completamente determinado por la masa inicial, siendo independiente del tiempo
medio de generación de la población celular.
Hay que explicar, claramente, la relación existente entre
crecimiento, división celular y replicación de ADN, a partir de parámetros
medibles. Esta interpretación la hace
Krasnow del modo siguiente:
1) La masa inicial determina la relación de aspecto y por ello el
tiempo de generación.
2) El tiempo de generación (τ) y el tiempo medio de generación
determinan el tiempo de generación efectivo, y por ello, la velocidad de
crecimiento.
3) La célula crece a una determinada velocidad hasta que la
relación de aspecto se duplica. La replicación se inicia cuando la masa es 2m*.
4) La replicación no termina con el fin de la división celular. No
obstante, el crecimiento, así como la talla inicial, dependen del comienzo de
la replicación.
Davison (1975) entiende que la división celular se
corresponde con la duplicación de las concentraciones de las substancias
nucleares xi(0) que son los componentes del vector de estado de la célula y que
están presentes en el estado inicial. La división celular se producirá en el
instante t en el que la distancia entre el estado X(t) y 2X(0) reúna las
características siguientes:
1) Sea mínima.
2) Inferior estrictamente a ||X(0)||, donde || || representa la
norma del vector.
pudiendo expresarse como:
J(t) = ||X(t) - 2X(0)||
El crecimiento celular lo entiende como siendo (Xi,ti*) una
célula de la generación
i dividiéndose en el instante ti*. El clon queda definido por la
secuencia de estados (Xi,ti*), i=1,2,..., que satisfacen el sistema dinámico
recurrente que sigue:
| X1(0) = X0
0<= t <= t1* |
| ⋅X1(t) = F(X1,U,K)
.
.
.
| Xi+1(0) = 1/2Xi(ti*)
0<= t <= ti+1* |
| ⋅Xi+1(t) = F(Xi+1,U,K)
donde los ti son obtenidos a través del criterio de minimización
que sigue:
||Xi(ti) - 2Xi(0)|| mínimo en ti* y
||Xi(ti) - 2Xi(0)|| <
||Xi(0)||
Esta condición de mitosis resuelve el problema cuando se dan las
condiciones iniciales X(0), los parámetros de entrada (vector U) y los
parámetros internos (vector K) que son las constantes de las reacciones
químicas. La identificación de los
parámetros no conocidos se obtienen con la ayuda del método de Monte-Carlo.
Davison utiliza 26 reacciones químicas para definir el
comportamiento celular, poniendo en juego 17 substancias, obteniendo para estas
condiciones el comporta-miento simulado de una célula normal.
Teoría
Como primer acercamiento podemos decir que en el Ciclo Celular (a
partir de aquí CC) son observables tres hechos, como en toda observación, a
los que es habitual denominar del modo
siguiente:
CRECIMIENTO, o DESARROLLO
MUERTE
NACIMIENTO
También en el CICLO DE DIVISIÓN CELULAR (a partir de aquí CDC),
son observables tres hechos, a los que se les denomina del modo que sigue:
REPLICACIÓN
MITOSIS
SÍNTESIS
A partir de ahora vamos a considerar que el CC y el CDC son
equivalentes, al igual que su estructura. Este, que denomino Principio de
Equivalencia de los Sistemas, lo
trataremos posteriormente.
Continuamos allá con el CC. Podemos, pues, decir que la célula es
observable a partir de un valor "invasivo" de nuestro campo espacial
de observación, y de un valor "invasivo" de nuestro campo temporal de
observación. La intersección, o conjunción de esta condición temporal, con
aquella espacial, la denominamos habitualmente como NACIMIENTO, INICIO,
AMANECER, o AURORA del CC, o del CDC.
En un determinado momento de nuestra observación, la célula deja
de ser observable, al alcanzar un valor "invasivo" de nuestro campo
de observación. La inter-sección de estas condiciones de nuestro campo de
observación, la denominamos MUERTE, FIN, ANOCHECER, u OCASO del CC, o del CDC.
Son ambas relaciones espacio/temporales las que acotan nuestro
campo de observación. De ahí que se les denomine CICLOS LIMITE, del CC, o CDC.
La intersección espacio/tiempo se produce en un punto, motivo por el cual se
les denomina a éstos, PUNTOS CRÍTICOS del CC, o CDC.
De acuerdo con las afirmaciones hechas, la sensibilidad de la observación
del CC, o CDC está basada en la de los CICLOS LÍMITES y PUNTOS CRÍTICOS.
Toda acción que se oponga al NACIMIENTO y MUERTE del CC, a la
SÍNTESIS y MITOSIS del CDC, es la especificidad de éstos. Es el CRECIMIENTO, o
REPLICACIÓN, el hecho específico del CC, o CDC.
Esta observación específica viene definida por dos fenómenos
complementarios entre sí y opuestos en la observación. Aquel hecho que es
sensible, observable, y al que se le denomina CRECIMIENTO, o DESARROLLO del CC,
o REPLICA-CIÓN del CDC, y, aquel que no es sensible y al que se le denomina
AMBIENTE, en el que se manifiesta el anterior.
Por todo ello, el fenómeno, o hecho específico del CC, o CDC se
basa en dos actividades:
CRECIMIENTO, o DESARROLLO del CC, o REPLICACIÓN del CDC.
AMBIENTE del CC, o CDC
Es habitual identificar el CRECIMIENTO, o DESARROLLO del CC, con
el CDC, y al AMBIENTE del CC denominarlo
QUIETUD, o QUIESCENCIA CELULAR.
Se puede decir que el CC es un hiperciclo resultante de la
intersección de dos subciclos: CICLO DE DIVISIÓN CELULAR y CICLO DE QUIESCENCIA
CELULAR. El primero sería sensible, u observable, por lo que se le denomina
CICLO APARENTE del CC, mientras que el segundo sería no sensible, no
observable, por lo que se le denomina CICLO LATENTE del CC.
La trayectoria de cada subciclo es una espiral dirigida por un
centro reverberador, o CENTRO DIRECTOR DE ONDAS, con origen primero en una
fractura de la simetría espacial, observable por una variación del pH local.
Espiral descrita en torno a un foco asintótico de todas las curvas que lo
constituyen, y que representa el estado de equilibrio inestable, del que se
aleja describiendo un CICLO INES-TABLE, hasta alcanzar un CICLO LÍMITE
INESTABLE, y al que se acerca haciéndolo
como CICLO ESTABLE, hasta alcanzar un CICLO LÍMITE ESTA-BLE. Ambos ciclos,
inestable y estable, representan los denominados CICLO DE DIVISIÓN CELULAR y
CICLO DE QUIESCENCIA CELULAR, respectiva-mente. La intersección de ambos ciclos, en los
denominados puntos críticos, hace que, a su vez, se dividan en dos subciclos:
SUBCICLO VERDADERO, o CRÍTICO, y SUBCICLO ERRÓNEO, o SUBCRÍTICO. Es decir, que
hay SUBCICLO VERDADERO DE DIVISIÓN CELULAR, SUBCICLO ERRÓNEO DE DIVISIÓN
CELULAR, SUBCICLO VERDADERO DE QUIESCENCIA CELULAR y SUBCICLO ERRÓNEO DE
QUIESCENCIA CELULAR.
La intersección del SUBCICLO VERDADERO INESTABLE CRÍTICO y del
SUBCICLO ERRÓNEO ESTABLE y SUBCRÍTICO se produce en un punto de su trayectoria
denominado PUNTO CRÍTICO INESTABLE (PCI). De esta intersección nace el SUBCICLO
ERRÓNEO INESTABLE SUBCRÍTICO y el SUBCICLO VERDADERO ESTABLE SUBCRÍTICO.
La intersección del SUBCICLO VERDADERO ESTABLE SUBCRÍTICO e
INESTABLE ERRÓNEO SUBCRÍTICO se produce en un punto de su trayectoria
denominado PUNTO CRÍTICO ESTABLE (PCE). De esta intersección nace el SUBCICLO
ERRÓNEO ESTABLE SUBCRÍTICO y el SUBCICLO VERDADERO INESTABLE CRÍTICO.
Al conjunto de los SUBCICLOS ERRÓNEOS y el CICLO ESTABLE VERDADERO,
constituyen el AMBIENTE del CC, o CDC. AMBIENTE que representa el lecho matriz
del CC, CDC, CRECIMIENTO, DESARROLLO, o REPLICACIÓN CELULAR.
Del hecho de cambiar su observabilidad el subciclo
correspondiente, viene el decir que en los puntos críticos, las trayectorias, o
subciclos se bifurcan, o disipan energía "no útil" en el SUBCICLO
VERDADERO INESTABLE, CRECIMIENTO, DESARROLLO, o REPLICACIÓN de la CÉLULA.
Al origen del SUBCICLO ERRÓNEO INESTABLE SUBCRÍTICO se le denomina
CENTRO DIRECTOR DE ONDAS INESTABLES, o
CENTRO REVERBERADOR DE ONDAS INESTABLES (CDI). Al del SUBCICLO ERRÓNEO ESTA-BLE
SUBCRÍTICO se le denomina CENTRO DIRECTOR DE ONDAS ESTA-BLES, o CENTRO REVERBERADOR DE ONDAS ESTABLES
(CDE).
El sumidero del SUBCICLO ERRÓNEO INESTABLE SUBCRÍTICO es el
CDE, mientras que el CDI lo es del
SUBCICLO ERRÓNEO ESTABLE SUBCRÍTICO. La propiedad de autocontrol determina este
hecho.
Es el sumidero de los CD, I y E, el verdadero AMBIENTE del CC, o
CDC.
Cuando el PCE se aleja del CDI, el SUBCICLO INESTABLE tiene mayor
probabilidad de ser erróneo. Cuando el PCI se aproxima al CDE, el SUBCICLO
ESTA-BLE tiene mayor probabilidad de ser verdadero.
Cuando el PCI supera el CICLO LÍMITE INESTABLE, o el PCE no llega
al CICLO LÍMITE ESTABLE, se dice que la condición del CC, o CDC es de
CIERRE, ROTO, o AISLADO; es decir, que
no está abierto, o manteniendo relación de interacción con el ambiente;
intercambiando materia y energía. En el primer caso se habla de CC, o CDC en
CIERRE por STRESS, y en el segundo en CIERRE por ACOPLAMIENTO.
Los SUBCICLOS INESTABLE y ESTABLE, por su finalidad observable y
su sentido respecto al observador, también se les denomina SUIBCICLO en
TENDENCIA y en CONSTANCIA, respectivamente.
En este momento de la descripción, podemos definir el CC, CDC, o
Sistema Célula, como un sistema meta-específico (más allá de la
especificidad de la célula y del ambiente de ésta), caracterizado por ser
abierto y distribuido, con comportamiento umbral, o trigger, oscilatorio
peródico amortiguado, no lineal y lejano del equilibrio, en el que surge el
ordenamiento dinámico al pasar a través de los pará-metros que lo caracterizan y que corresponden a
inestabilidades.
También en este momento podemos decir que en el CC, o CDC no está
resuelto el diagnóstico de los parámetros siguientes que lo caracterizan:
1.- Ciclos Inestable y Estable.
2.- Ciclos Verdadero Inestable y Estable.
3.- Ciclos Erróneo
Inestable y Estable.
4.- Puntos Críticos Inestable y Estable.
5.- Ciclos Límite Inestable y Estable.
6.- Estados del CC, o CDC.
7.- Condición del CC, o CDC.
8.- Relación entre Estados del CC, o CDC.
El CICLO INESTABLE es el más estudiado, estando descritas varias
fases en el mismo, fenómenos ocurridos en cada una de ellas y en las
estructuras que participan. También se han estudiado, estando descritos puntos
críticos de estas fases, así como estructuras que participan en los mismos.
Se necesita definir la estructura interna del CICLO DE DIVISIÓN
CELULAR y las relaciones que la identifican.
La estructura del SUBCICLO DE DIVISIÓN CELULAR, lo es de su
carácter espacial. La estructura de carácter temporal viene determinada por los
PUNTOS CRÍTICOS.
CICLO DE DIVISIÓN CELULAR; su estructura espacial.
El CDC se caracteriza por tres constituyentes:
REPLICACIÓN
MITOSIS
SÍNTESIS
conociéndose entre nosotros por la nomenclatura siguiente:
INTERACCIÓN SEGUNDA, o replicación.
INTERACCIÓN TERCERA, o mitosis.
INTERACCIÓN PRIMERA, o síntesis.
El CDC, se describe con la estructura temporal siguiente:
SUBCICLO DE QUIESCENCIA, o G0.
SUBCICLO DE DIVISIÓN CELULAR:
Fase G1, o de SÍNTESIS
Fase S, o de
REPLICACIÓN
Fase G2
Fase M, o de MITOSIS
Conceptualmente no es fácil justificar una estructura espacial de
sistema con carácter tetracompartimental.
En cuanto a la estructura temporal, se habla de PUNTO DE PARTIDA
del CDC, que se corresponde, conceptualmente, con el PUNTO CRÍTICO ESTABLE, en
cuya constitución interviene de modo significativo el SUBCICLO QUIESCENTE
CELULAR, por lo que también se le denomina PUNTO DE BLOQUEO, o RES-TRICTION
POINT.
Descripción del comportamiento, o ciclo de división celular,
basada en la estructura dada.
El CDC se inicia por la intencionalidad (acción dirigida hacia) de
la actividad de REPLICACIÓN de una SÍNTESIS, y la finalidad (autocontrol) de
obtenerla con la bondad máxima.
Esta intencionalidad es la capacidad que tiene la REPLICACIÓN de
inducir en su AMBIENTE, el ser atraída por él (gravitación). Esta capacidad se
manifiesta en la fase G0, de SUBCICLO LATENTE, o SUBCICLO DE QUIETUD CELULAR.
La REPLICACIÓN actúa sobre el AMBIENTE; esta acción es observada
como MITOSIS.
El AMBIENTE manifiesta su actividad transformando la MITOSIS en
SÍNTESIS.
La relación entre la SÍNTESIS y la REPLICACIÓN, hace que esta
reinicie el CDC con la finalidad de que la SÍNTESIS OBTENIDA sea la DEMANDADA,
con lo cual cesaría el CDC. Este comportamiento intencionado, finalista y
autocontrolado se produce en una
secuencia de fases que se describe del modo que sigue.
Fase 1.- Es aquella en la que
se produce la relación entre la REPLICACIÓN y la SÍNTESIS. La denominamos
INTERACCIÓN PRIMERA (I1ª).
Es equivalente a los sucesos que acontecen durante la Fase G1.
Gráficamente la podemos representar por el diagrama siguiente:
SINTESIS - REPLICACION
¡
I1ª
En la observación, es un suceso a priori, cuya probabilidad
es de 0.50. Una vez que se produce esta interacción, en la que la REPLICACIÓN
mide la SÍNTESIS OBTENIDA tomando como referencia la SÍNTESIS DEMANDADA, la
REPLI-CACIÓN se transforma, se activa, o transforma en REPLICACIÓN DEMANDANTE,
reiniciando el CDC con la finalidad de obtener la SÍNTESIS de bondad máxima.
Cuando la REPLICACIÓN ha obtenido la SÍNTESIS DEMANDADA, la REPLICACIÓN no se
activa, cesando el CDC.
La SÍNTESIS DEMANDADA no lo es de una célula, sino de la población
que se relaciona, es decir, de la que está constituida en sociedad. Por este
motivo, el cese del CDC depende de la comunicación (intercambio de información
coherente, o inteligible) espacial y temporal de su REPLICACIÓN.
Fase 2.- Cuando se inicia la
REPLICACIÓN DEMANDANTE, o ACTIVA, comienza esta Fase 2, y se identifica por la
actividad de relación que denominamos INTERACCIÓN SEGUNDA (I2ª), y que
representa la interacción habida entre la I1ª y la REPLICACIÓN DEMANDANTE.
Es equivalente a los sucesos que acontecen durante la Fase S.
Gráficamente la podemos representar por el diagrama siguiente:
[SINTESIS - REPLICACION]
¡
I1ª
[[SINTESIS - REPLICACION] - REPLICACION DTE]
¡ ¡
I1ª I2ª
En esta Fase 2, la I1ª, es un suceso probable a posteriori
cierto, cuya probabilidad pasa a ser de 1.0. Por igual motivo, la I2ª, también
es un suceso a posteriori y condicionado, cuya probabilidad cierta es de
2.0.
Es decir, la I2ª es un suceso doble, o réplica del anterior, la
I1ª. Teniendo en cuenta que la I1ª era equiprobable a priori, es decir,
2n, la I2ª es equiprobable en base a la I1ª, y por ello con valor 4n.
Fase 3.- En esta fase se
produce la interacción entre la I2ª y la MITOSIS.
Es equivalente a los sucesos que acontecen durante la Fase M.
Gráficamente la podemos representar por el diagrama siguiente:
[SINTESIS - REPLICACION]
¡
I1ª
[[SINTESIS - REPLICACION] - REPLICACION DTE]
¡ ¡
I1ª I2ª
[[[SINTESIS - REPLICACION] - REPLICACION DTE] - MITOSIS]
¡ ¡ ¡
I1ª
I2ª I3ª
Fase 4.- Como consecuencia de
la I3ª, la MITOSIS se activa, o se transforma en MITOSIS DEMANDADA, siendo
transformada por el AMBIENTE en una MITOSIS OBTENIDA que autocontrola el CDC,
al actuar "modulando" (aumentando y disminuyendo) la actividad de
SÍNTESIS que, a priori, va a interaccionar con la REPLICACIÓN como
SÍNTESIS OBTENIDA.
Representa la Fase G0, o de quiescencia celular.
Gráficamente la podemos observar del modo que sigue:
--> SINTESIS
------> REPLICACION ------>
MITOSIS --[*]---> AMBIENTE --[*]---> SINTESIS --->
Así, vemos como el AMBIENTE es el agente ciclador temporal, de la
actividad no específica, o externa del CDC, que con la señal de mando de
entrada proporcionada por la MITOSIS, autocontrola la SÍNTESIS mediante una
acción diferencial, a modo de un servocontrol. Por otro lado, es la SÍNTESIS, o
I1ª, el agente ciclador de la actividad específica, o interna del CDC.
Es decir, el CDC tiene dos ciclos temporales:
AMBIENTE, o actividad cíclica temporal externa.
SINTESIS, o actividad cíclica temporal interna.
Y, dos ciclos espaciales:
REPLICACIÓN, o actividad cíclica espacial interna.
MITOSIS, o actividad cíclica espacial externa.
En la Fase 3, la I3ª es un suceso a priori cuya
probabilidad es de 4.0, y de 3.0 a posteriori. Sería un suceso 8n que
considerándolo a posteriori lo sería de 6n, y observándolo espacialmente
sería de 3n y 3n por su equiprobabilidad.
Las relaciones que la MITOSIS y la SÍNTESIS mantienen con el
AMBIENTE, son aquellas que limitan el CICLO DE DIVISIÓN CELULAR, o generan
CICLOS LÍMITE de la DIVISIÓN CELULAR, uno en TENDENCIA y otro en CONSTANCIA,
uno en MITOSIS y otro en QUIETUD, respectivamente. Los puntos de la escala
temporal, o los momentos de la trayectoria temporal del CDC son críticos en
éste; son los PUNTOS CRÍTICOS INESTABLE y ESTABLE; aquel primero el que
corresponde a la relación entre MITOSIS y AMBIENTE, y el segundo el que
corresponde a la relación entre AMBIENTE y SÍNTESIS.
REPLICACIÓN DE CIERRE.- Es la REPLICACIÓN mínima y máxima
necesaria, por debajo y por encima de la cual no hay MITOSIS, y por ello CDC.
SINTESIS DE CIERRE.- Es la SÍNTESIS mínima y máxima necesaria, por
debajo y por encima de la cual no hay REPLICACIÓN celular, y por ello del CDC.
Así pués, podemos decir que el CDC queda definido por los
parámetros que siguen:
1.- Estructura interna, o espacial. Con tres constituyentes:
INTERACCIÓN SEGUNDA, o REPLICACIÓN.
INTERACCIÓN TERCERA, o MITOSIS.
INTERACCIÓN PRIMERA, o SÍNTESIS.
2.- Estructura limitante, o temporal. Con dos constituyentes:
REPLICACIÓN DE CIERRE.
SÍNTESIS DE CIERRE.
3.- Tres propiedades:
INTENCIONALIDAD.
FINALIDAD.
INTERACCIÓN.
4.- Observabilidad como hiperciclo:
SUBCICLO APARENTE, o en TENDENCIA.
SUBCICLO LATENTE, o en CONSTANCIA.
Con dos subciclos cada uno:
SUBCICLO VERDADERO.
SUBCICLO ERRÓNEO.
5.- Bondad cuantificable de su observabilidad:
INTERACCIÓN SEGUNDA, o REPLICACIÓN, 2.0.
INTERACCIÓN TERCERA, o MITOSIS, 3.0.
INTERACCIÓN PRIMERA, o SÍNTESIS, 0.5.
Como consecuencia de la definición de su estructura como
tricompartimental, el comportamiento del
CDC, solo puede observarse en ocho estados. Tres consecuentes al compromiso
primario de cada uno de los tres constituyentes, y de ahí que se les denomine
ESTADOS-TIPO PRIMARIOS. Los cinco restantes son consecuencia del proceso de
adaptación, mediante transformación, de los tres anteriores, motivo por el cual
se les denomina ESTADOS-TIPO SECUNDARIOS.
Así mismo, su relación con el AMBIENTE solo puede ser de dos
tipos: ABIERTA, o de interacción, y en CIERRE, o de no interacción.
La condición de CIERRE, solo puede ser expresión de la actividad
desarrollada por la MITOSIS, o la REPLICACIÓN CELULAR. Puede ser de dos tipos:
CIERRE por STRESS y CIERRE por ACOPLAMIENTO. Cuando el CIERRE es causado por la
REPLICACIÓN, es de su estructura espacial, mientras que los es de su estructura
temporal, cuando es causado por la MITOSIS.
Comportamiento del CDC. Sus Estados-Tipo y relaciones.
El comportamiento del CDC es observable en ocho ESTADOS-TIPO.
ESTADO-TIPO A, o ESTADO REPLICANTE
HIPOMITÓTICO.- Es aquel con compromiso primario de su constituyente
REPLICACIÓN, con respuesta insuficiente del constituyente MITOSIS y compromiso
secundario del constituyente SÍNTESIS.
ESTADO-TIPO A/B, o ESTADO REPLICANTE MITÓTICO.- Es aquel consecuente al anterior, Estado-Tipo A, en el que la
respuesta mitótica es mayor y capaz de resolver el compromiso secundario de la
SÍNTESIS, pero no así del compromiso primario de la REPLICACIÓN.
ESTADO-TIPO B, o ESTADO REPLICANTE HIPERMITÓTICO.- Es aquel consecuente al anterior, Estado-Tipo A/B, en el que la
respuesta mitótica es mayor y capaz de resolver, tanto el compromiso secundario
de la SÍNTESIS como el primario de la REPLICACIÓN.
ESTADO-TIPO C, o ESTADO APOMITÓTICO SECUNDARIO.- Es aquel consecuente al anterior, Estado-Tipo B, en el que la
respuesta mitótica fracasa, cayendo a valores inferiores a los del Estado-Tipo
A, suficientes para no encontrarse comprometida la SÍNTESIS, aunque
insuficientes para resolver el compromiso primario de la REPLICACIÓN.
ESTADO-TIPO F, o ESTADO MIXTO.- Es
aquel consecuente al anterior, o estado-Tipo C, en el que la respuesta mitótica
tiene un fracaso aún mayor, por lo que compromete la SÍNTESIS. En definitiva,
los tres constituyentes se encuentran comprometidos secundariamente, a la vez
que primariamente, también lo está el constituyente REPLICACIÓN.
De un modo gráfico, la fisiopatología del compromiso primario de
la REPLICACIÓN, la podemos representar como sigue:
ESTADO-TIPO A ---> ESTADO-TIPO A/B ---> ESTADO-TIPO B
---> ESTADO-TIPO C --->
ESTADO-TIPO F
ESTADO-TIPO D, o APOMITÓTICO.- Es
aquel con compromiso primario de su constituyente MITOSIS, sin compromiso secundario
de sus constituyentes SÍNTESIS y REPLICACIÓN. Es decir, que su actividad de
MITOSIS está por debajo de la considerada como normal.
ESTADO-TIPO C, o ESTADO APOMITÓTICO SECUNDARIO.- Es aquel consecuente al anterior, Estado-Tipo D, en el que la
respuesta mitótica compromete la REPLICACIÓN, aunque no a la SÍNTESIS.
Es un Estado-Tipo común con el derivado del compromiso primario de
la REPLICACIÓN.
ESTADO-TIPO F, o ESTADO MIXTO.- Es
aquel consecuente al anterior, o estado-Tipo C, en el que la respuesta mitótica
tiene un fracaso aún mayor, por lo que compromete la SÍNTESIS. En definitiva,
los tres constituyentes se encuentran comprometidos secundariamente, a la vez
que primariamente, también lo está el constituyente REPLICACIÓN.
Es un Estado-Tipo común con el derivado del compromiso primario de
la REPLICACIÓN.
De un modo gráfico, la fisiopatología del compromiso primario de
la MITOSIS, la podemos representar como sigue:
ESTADO-TIPO D ---> ESTADO-TIPO C ---> ESTADO-TIPO F
ESTADO-TIPO D/E, o ESTADO APOSINTÉTICO SECUNDARIO.- Es aquel consecuente al anterior, Estado-Tipo D, en el que la
respuesta mitótica compromete la SINTESIS, aunque no a la REPLICACIÓN.
Es un Estado-Tipo alternativo al C, descrito en el compromiso
primario de la MITOSIS. Su evolución lleva al Estado-Tipo F, como por la otra
vía.
Así pués, la fisiopatología del compromiso primario de la MITOSIS,
es la que representamos gráficamente como sigue:
ESTADO-TIPO D ---> ESTADO-TIPO C ---> ESTADO-TIPO F
---> ESTADO-TIPO D/E --->
ESTADO-TIPO E, o APOSINTÉTICO.- Es
aquel con compromiso primario de su constituyente SÍNTESIS, sin compromiso secundario
de sus constituyentes REPLICACIÓN Y MITOSIS. Es decir, que su actividad de
SÍNTESIS está por debajo de la considerada como normal.
ESTADO-TIPO F, o ESTADO MIXTO.- Es
aquel consecuente al anterior, o Estado-Tipo E, en el que la MITOSIS y la
REPLICACIÓN están comprometidas secundariamente por el compromiso primario de
la SÍNTESIS.
Es un Estado-Tipo común con el derivado del compromiso primario de
la REPLICACIÓN y de la MITOSIS.
Así pues, la fisiopatología del compromiso primario de la
SÍNTESIS, es la que representamos gráficamente como sigue:
ESTADO-TIPO E --->
ESTADO-TIPO F
De acuerdo con los criterios expuestos, podemos decir que la fisiopatología
del comportamiento del CICLO DE DIVISIÓN CELULAR es la que gráficamente
presentamos:
ESTADO-TIPO A --->
ESTADO-TIPO A/B ---> ESTADO-TIPO B
--->
ESTADO-TIPO D ------------------------------> ESTADO-TIPO C
---> --->
ESTADO-TIPO D/E ---> ESTADO-TIPO F
ESTADO-TIPO E
------------------------------->
Método
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