El Ciclo de división Celular, un error no calculable surgido del día, Observador obsesionado con transformar el ocaso del Hombre en la aurora de supervivencia social..
Marco teórico para su estudio.
Augusto Pérez García, Agosto de 1995
Introducción
La organización biológica tiene carácter jerárquico. Procurar una descripción matemática de esta organización es nuestro propósito.
Por su carácter jerárquico, es fundamental la elección del nivel de descripción de esta organización.
En la descripción de la organización biológica, con independencia del nivel tomado, hay que distinguir entre su estructura espacial y temporal, y la naturaleza de sus relaciones que le dan significado. Dentro de estas, hay que diferenciar las relaciones de nivel, de las de organismo; las leyes primarias y secundarias, respectivamente, como refiere Prigogine (1958). Yo no considero de interés la discusión sobre cuales son fundamentales y cuales secundarias; ambas son imprescindibles y necesarias; prescindibles en función del nivel que se elija, pero necesarias para entender éste.
La ley fundamental es la relación en sí misma, el viejo “objeto intermedio”. No hay ley fundamental que determine un nivel de descripción.
El que utilizando conceptos físicos, te encuentres con una re-interpretación de los mismos, consecuente a su uso en un nivel de descripción diferente al utilizado hasta entonces, no permite hablar más que de unos conceptos físicos de aplicación más general. Es el caso del grupo de Prigogine que llevando al mundo microscópico los conceptos de la Termodinámica, del Segundo Principio, re-interpreta la física clásica y obtiene nuevas concepciones de la relación de tiempos en función del nivel de descripción, expresado de modo fácil como que el futuro no está contenido en el pasado. Es decir, las ecuaciones de la dinámica clásica han de expresarse en términos de operadores de entropía microscópica y de operadores de tiempo que tendrían como valores propios las edades del sistema; el tiempo actual, asociado al movimiento no hace posible introducir la irreversibilidad a nivel microscópico.
Un concepto, nada definido, es el de complejidad que podríamos dividir, por método, para poder acercarnos a él. Esta división, o como es frecuente que se diga, las características de lo complejo biológico viene determinado por las propiedades de autonomía, auto-organización y complejidad, muy relacionadas, a su vez, con los conceptos de regulación y control que, a su vez, lo están con el evolución.
Podemos referirnos a Chauvet (1987), al hablar de unidad estructural, como el elemento dado de una estructura dada en el contexto funcional que se estudie (una macro-molécula, un orgánulo intracelular, una célula, etc), de captador, como la unidad estructural aceptadora de una substancia química (producto fisiológico) de la que ella carece, y de fuente como aquella unidad estructural emisora de esta substancia. Dice este autor que la complejidad funcional C de un sistema biológico se puede describir del modo siguiente,
C = ∑i ∑α nαi ln(ν - nαi)
[i-niveles; α-funciones]
donde nαi es el número de captadores para el nivel i, la función fisiológica asimilada a un producto Pα. ν es el número de unidades estructurales. También se podría expresar del modo siguiente:
C = ∑niveles ∑funciones [captadores] ln[fuentes]
En la que se introducen las concentraciones de captadores y fuentes para los diferentes niveles y funciones.
Característica del ser vivo es la de crecimiento en complejidad, y no de decrecimiento de la complejidad. Característica que Grassé (1973) la denomina proyecto de evolución; es decir, todo ser vivo, y todas las especies, en un proceso de auto-organización tienden a una supra-organización, cada vez más compleja, alejándose continuamente del estado de equilibrio de la materia no viva, sin que por ello, fuera del equilibrio también se conformen estructuras espacio-temporales estables. Esta auto-organización irreversible, probablemente sea propiedad única de los seres vivos, teniendo en cuenta que, como dice Prigogine, es la estructura de las ecuaciones del movimiento a nivel microscópico con su parte aleatoria, las que manifiestan la irreversibilidad a nivel macroscópico. Así, cada especie, sometida a la mutagénesis aleatoria en el espacio de fases, tendría su ecuación del movimiento representada por la densidad de las especies. La representación a nivel macroscópico sería de irreversibilidad. Así, este movimiento no tiene nada que ver con el de las edades de las especies que observaríamos como valores propios del operador de tiempo, dependiente directamente de la función de distribución de las especies.
A su vez, las funciones de las especies se constituyen en super-organizaciones relativamente estables.
Podríamos resumir diciendo que hay una relación entre la complejidad estructural organizada y la funcional organizada. El ser vivo, parece tener la característica de cambiar su organización en función del espacio que ocupa.
Pero, ¿qué significa organizarse?, término intuitivamente suave. Es frecuente hacer una clasificación del mismo en nivel de organización atómico, molecular y supra-molecular, pero no definirlo. Y, también clasificar en dos niveles, orgánico y funcional, refiriéndose éste último como una relación entre elementos, o sub-sistemas de un sistema, por lo que, a su vez, el término complejidad, sería una medida intuitiva de estas relaciones. Hayken (1978), con afán generalizador, lo ha definido en términos de sistema dinámico simple.
En definitiva, hoy se puede decir que la fuente de interés de la Biología es el conocimiento de las relaciones y no de los elementos en sí mismos.
La organización es un concepto de la relación entre las causas y los efectos. Así, un sistema se dice organizado si sus elementos constituyentes evolucionan por causas externas, desapareciendo cuando estas lo hacen.
Siguiendo a Haken, el concepto de organización se expresa por la ecuación matricial siguiente,
X(.)(t) = AX(t) + B(F)X(t) + C(F)
Ecuación en la que A y B son matrices no dependientes de X, y donde B y C tienden a cero con F.
El sistema es estable cuando sus partes reales toman valores propios λ<0 .="" div="">
Cerca de una posición adiabática, su supone que la variación F es muy lenta en relación con la tenida por el sistema libre X, de tal manera que X(.)≈0., por lo que el sistema se expresaría como,
X = -(A+B(F))^-1C(F)
En el caso sencillo de que X tenga un solo componente x , se tiene,
X(.) = -λx + F(t), con λ>0, B=0 y C(F) = F
es decir, es una ecuación cinética química simple de una reacción química, donde F es la fuerza externa que se encuentra en función de las concentraciones, la difusión. Así, cuando F=0, entonces el sistema se hace estable; es decir, en condiciones adiabáticas se manifiesta estacionario.
Por todo ello, y de acuerdo con Haken, un sistema organizado evoluciona hacia un estado estable estacionario siguiendo una trayectoria del espacio de fases en función de causas externas, estado que, a su vez, es un atractor del propio sistema, haciendo del mismo auto-organizable.
De este modo, el concepto de auto-organización, o proceso auto-organizador se deriva de aquel de organización, como la evolución de un sistema en el que las fuerzas organizadoras externas se hacen internas al mismo, en el que las fuerzas internas y externas, las causas y los efectos, son recíprocos, interpretando a Haken.
Así, todo sistema está formado por sub-sistemas organizando el sistema en unidad
Un sistema se entiende como el resultado de la relación entre sus constituyentes y entre estos y el medio. Es habitual representar, por su fuerza intuitiva, el sistema mediante un grafo, en el que se presentan componentes y caminos. En este tipo de representaciones (teoría de grafos), siempre hay un componente origen que es el que recibe entradas procedentes del medio, y un componente terminal que es el que emite una salida hacia el medio.
A la vez que se hace la representación espacial descrita, también se hace de aquella temporal. Rosen entiende dos componentes temporales que se traducen por retardos temporales: retardo operacional, aquel producido por la transformación de los constituyentes espaciales, y retardo de transferencia, aquel producido por la propagación de la transformación entre los constituyentes espaciales.
El camino a seguir es hacer posible la medida de cada constituyente y sus relaciones.
Una representación de este tipo, para poder ser aplicada a la célula, ha de cumplir los criterios siguientes:
1) Representar un sistema metabólico; anabolismo y catabolismo.
2) Ser capaz de reproducirse.
Para cumplir estos criterios, se ha de cumplir:
1) Que cada constituyente tenga una vida finita. Es decir, el sistema, la célula, dejará de funcionar si no hay renovación de sus constituyentes.
2) El sistema tiene una función de replicación de sus constituyentes. Esta función no tiene retardo de transferencia; es decir, la replicación se hace de modo continuo. Este hecho implica que una parte de las salidas hacia el entorno se convierten en entradas hacia esta función de replicación; equivalente a la señal de mando de entrada de un servomecanismo.
Un sistema que tenga estos requisitos representa por una parte la actividad bioquímica energética y otra la replicante.
Tal sistema trae consecuencias:
1) En el sistema metabólico hay estructuras no reversibles. Su inhibición o destrucción no se restaura nunca.
2) Hay condiciones que impuestas al sistema provocan la destrucción de su estructura metabólica.
3) Partes del sistema pueden ser aportados formando parte de sus entradas del medio.
4) La mayor parte de los sistemas metabólicos tienen en su núcleo todo lo necesario para mantener su potencial genético.
Estos hechos se establecen según las definiciones dadas, y también en los teoremas siguientes:
Teorema 1, o de la estructura de la cual depende el sistema.
Si la existencia del sistema depende de un constituyente, éste se denomina central.
Si la existencia del sistema no depende de un constituyente, éste se denomina no central, siendo su salida hacia el medio la que provocaría la muerte del sistema.
Teorema 2, o de la restauración del sistema.
En todo sistema es imposible que todos sus constituyentes sean restaurables.
Teorema 3, o de la existencia de constituyentes centrales.
En todo sistema existen constituyentes centrales no restaurables, por lo que han de existir restaurables.
En todo caso, la representación sistémica de la célula, no es más que una aproximación grosera a su funcionamiento íntimo; como el mapa a la realidad geográfica. Pero, en todo caso, busca una teoría general de los sistemas biológicos basada en la matemática más que en la realidad (palpable) biológica. ¿Es posible una teoría así?, dice Chauvet (1987). En mi opinión se lleva mucho camino recorrido en sentido positivo desde que Bertalanffy (1973) tomó la iniciativa. Conseguir una interpretación sistémica de la célula solo se hará desde la teoría, siendo interesante la crítica epistemológica de Delattre (1981 y 1982).
La interpretación en sentido sistémico, y basada en un concepto relacional, hecha por Rosen y relacionada con los trabajos de Rashevsky (1961), y que hemos expuesto, está basada en dos principios, metabolismo y auto-reproducción, relacionando conceptos que evidencian el aspecto funcional de la Célula y la Biología en general.
Delattre (1971-1983) hace interpretación de los hechos bajo una óptica, también sistémica, aunque diríamos transformacional. Tiene una formalización muy general, refiriéndose a los cambios, o transformaciones observables en un sistema.
Por sistema de transformaciones se entiende aquellos sistemas que por causas internas o externas a los mismos modifican sus características funcionales que los definen como unidad resultante de relaciones de interacción entre sus elementos constituyentes. Por este motivo, hay que reseñar que los elementos constituyentes se definen por sus características funcionales, considerando que estas son las propiedades que definen al ser vivo.
Los axiomas sobre los que se basa la teoría de sistemas de transformaciones de Delatre, no son más que la expresión de transformaciones aisladas de una clase dada, producidas a una tasa determinada por unidad de tiempo en función del número de elementos de cada clase. En ellas, todos los elementos de una de una clase tienen la misma probabilidad de participar en la transformación; ley ésta, muy general. Estos axiomas son los siguientes:
Axioma 1.- Los objetos de estudio se reparten en clases de equivalencia funcional Ei, donde i va de 1 a n, según la identidad de sus propiedades.
Axioma 2.- Entre dos clases cualesquiera Ej y Ek, la posibilidad de transformación puede no existir, tener sentido único o ser de doble sentido.
Axioma 3.- Para una transformación Ej ->Ek producida por un campo de intensidad ϕ, se tiene que,
Fkj = σkjϕNj
Axioma 4.- Para una transformación espontánea Ej ->Ek, tenemos,
Fkj = ηkjNj
Axioma 5.- Para una transformación en la que se movilizan αj elementos de Ej,..., αj+p elementos de Ej+p, se tiene,
F = KNj^αj KNj+1^αj+1, ..., Knj+p^αj+p
en los que σkj, ηkj y K son factores de proporcionales en función de la clase considerada y Nj el número de elementos de la clase j.
Estos axiomas 3,4 y 5 hacen posible cuantificar el número de transformaciones por unidad de tiempo. Sin embargo, el problema se plantea en cómo determinar las clases de equivalencia funcional.
Axioma 6.- Una transformación Ej->Ek puede, de modo general, substraer αkj elementos de Ej y aportar βkj elementos a Ek (α,β≥1 y enteros).
Hecho que se traduciría en disociación, polimerización, multiplicación celular, reproducción, etc...
Axioma 7.- Algunas exigencias, en particular de naturaleza geométrica, pueden imponer los contenidos de determinadas clases, y según la cinética más o menos rápida, las relaciones determinadas son del tipo,
ζ(Nj,Nk,...)=0
Donde se expresaría el flujo constante entre clases independientemente del contenido de ellas.
El balance esperado de cada clase, vendría dado por la expresión siguiente:
dNj/dt = -(salidas de Ej)
+(entradas en Ej, venidas de otras clases Ek, donde K ≠ J).
+(entradas venidas directamente del exterior).
dNj/dt = -Sj + Qj + εJ
dNj/dt = - (∑k αkjFkj + αejFej) + (∑k βkjFkj) + εJ
en las que Fej representa las salida de la clase Ej hacia el exterior del sistema. Los valores Fkj corresponden a los axiomas 3,4 y 5, produciéndose bajo la forma de funciones lineales o no lineales de Nj, Nk, ... El término εJ representa las entradas (εJ>0) o salidas (εJ<0 clases="" de="" del="" div="" ej="" elementos="" independientes="" la="" las="" n="" ocupaci="" sistema.="">
Buscamos conocer mejor el Ciclo Celular, entendiendo que con ello se pueda acceder a conocer la condición denominada Cáncer, y que entendemos como una proliferación anárquica y no controlada de una clase de células.
Es frecuente comparar la cancerogénesis con la ontogenia del huésped, en particular comparando la célula cancerosa, u oncocito con la célula embrionaria; la diferencia notable entre ambas es que la célula embrionaria es mortal, mientras que el oncocito es inmortal por sí mismo, aunque por las circunstancias ambientales, es difícil que supere la treintena división.
También se compara la cancerogénesis con la filogenia, en particular comparando los cánceres en las distintas ramas de metistes, o pluricelulares. En general, se interpreta el cáncer como una inversión del proceso evolutivo de paso desde los protistes , o unicelulares eucariotes, a las metistes, o pluricelulares eucariotes.
Se entiende la cancerogénesis como un problema con punto de partida en una célula del soma del metiste al perder su capacidad social, o de intercambio de información con las células de su entorno.
El cáncer se entiende con aparentes pocos cambios a nivel celular (aumento del volumen nuclear, modificación cromosómica, aumento de la relación núcleo/cito-plasma, etc), e importantísimos a nivel supracelular. La célula se aísla del proceso de homeostasis; se encuentra físicamente en el organismo, pero no mantiene relaciones de intercambio, solo existe un flujo de información, del organismo (celular y acelular; espacial y temporal) a la célula. Flujo de información que no se conoce si es pasivo, o la célula induce acción sobre el resto del organismo.
La célula cancerosa parece que tiene como finalidad única el crecer y dividirse, sin tener capacidad de morir. Si el somatocito tiene la propiedad de actuar de acuerdo con su entorno, crece de acuerdo con su entorno y se divide de acuerdo con su entorno, cuando su vecina muere.
La célula cancerosa se caracteriza por crecer, dividirse, desplazarse y adherirse, de un modo autónomo respecto al medio celular y acelular en el que se encuentra. Esta no tiene una velocidad de crecimiento y división diferente a la célula no cáncer, aunque debido a su inmortalidad, el número de células en división es mayor. Si el comportamiento de una célula es expresable por su desarrollo, muerte y nacimiento (es importante reseñar que la muerte precede al nacimiento, y no al contrario; es decir, el futuro no está contenido en el pasado, no hay determinación), en la célula cancerígena, la probabilidad de muerte de una célula es indeterminable, tiende a ser nula.
Con frecuencia, se hace referencia a que las células que en su ontogenia pierden la facultad de dividirse (la neurona pierde el centrosoma y su capacidad de dividirse), no generan cáncer, sin embargo, teniendo en cuenta que la división celular depende de la muerte de la célula de su entorno, probablemente sea la capacidad de morirse, o de reconocer la muerte de la célula vecina, la propiedad que primariamente pierden y por ello que se dividen sin intencionalidad, o finalidad alguna.
Se puede, reiterando, decir que el cáncer es un problema celular en los organismos pluricelulares, ya que la información de división por contacto (la comunicación intercelular con finalidad de mantener la cota de espacio a costa de la vida individual, y su finalidad temporal de unidad en la comunidad; el espacio geográfico del clon, propiedad manifestada a nivel humano por las guerras territoriales , y finalistas, como las religiosas), quizás sea la propiedad ganada en el comportamiento filogenético y reproducido a nivel ontogénico, que hoy entendemos como tejido, órgano, sistema, individuo espacio/temporal y sociedad. Hecho que esquemáticamente podemos representar como sigue:
Protocariotes Eucariotes
Bacterias Protistes Metistes
Bacteriocitos Monoeucariotes Metaeucariotes
Oncocitos Gonocitos Somatocitos
CÉLULA - INDIVIDUO CÉLULA -ÓRGANO
Los genes de los Protistes codifican la división celular de modo indefinido, así como la autonomía de desplazamiento. Con el devenir de los Metistes, los genes se reprimen en sus funciones individuales, manifestándose las de carácter social: la comunicación, o intercambio de información/estructura entre células. Estos genes, en los Metistes perderían el freno, o represión, volviendo a su condición paleogénica, pero encontrándose en el seno de un ser pluricelular social, y no en el medio pluricelular poblacional del Protiste. No serían, pues genes diferentes, por sí mismos, los oncogenes, serían los paleogenes reprimidos durante 800 MA (mega-años); el interés de su estudio se centra en conocer, porque, cómo y qué es el represor del paleogen; no serían genes diferentes, resultado de la transformación de los paleogenes, y por ello que su estudio no se centraría en conocer el gen en sí mismo.
La autonomía celular ha sido reprimida; los genes que dan individualidad celular son reprimidos. Este hecho se puede hacer de tres modos:
1) Por la acción de un agente represor génico, el paleogen pasaría a proporcionar la capacidad social a la célula. La represión de este represor génico, haría perder la capacidad social a la célula, manifestando su sentido positivo de ser individual, aunque con las características de hacerlo en un medio socialmente organizado. Este medio organizado y egoísta en su comportamiento, no comprende este comportamiento del oncocito, por lo que queda sin capacidad de relacionarse con ella, viviendo en el terror de un comportamiento no predecible de la misma. Este es el caso que se considera debido a oncogenes celulares.
2) Por la acción de un agente agresor externo, el paleogen saldría fuera de la célula, siendo capaz, en el medio ambiente acelular del ser pluricelular, de ganar propiedades de ser individual: colonización de células con capacidad para expresarse sin represión en competición con el gen reprimido de la célula huésped, o con capacidad de represión del agente represor génico del paleogen, haciendo que éste sea el agente oncogénico. Este es el caso que se considera debido a oncogenes virales.
3) Por la acción de un agente agresor externo, el agente represor génico, perdería su capacidad represora. Este es el caso que se considera debido a oncogénesis externa, o con origen externo.
En todo caso, el comportamiento conocido es el resultado de la interacción de dos fuerzas contrapuestas que entre los humanos reconocemos como odio y amor, tan hermoso representado por Empédocles: individualidad y socialismo, economía liberal y economía planificada.
Parece que la célula cancerosa no tiene un programa finalista, por lo que su comportamiento podría se impredecible, aunque en realidad tiene un comporta-miento estadísticamente predecible. Cada célula hija tiene su propio programa de comportamiento, no comunicándose entre ellas; es decir, el cáncer es una población de células, no constituyen una sociedad, o tejido, es impropio hablar de tejido canceroso.
El Crecimiento de la Célula.
La célula, a pesar de tener el mismo origen (huevo) se diferencia con la edad. También con la edad, relacionándose entre sí, cambia de forma.
La actividad génica la entendemos como la transcripción del gen en ARN y su traducción en proteína específica; actividad que tiene dos fases, que no necesaria-mente son continuas en el tiempo.
¿Cómo se produce su ciclo observable?, o ¿cómo observamos su ciclo?
La diferenciación de la célula es su comportamiento, observable (variable) como inteligente, es decir, en un ambiente, lógicamente no observable (no variable).
Dos células son diferenciadas en cuanto que teniendo el mismo genoma, la expresión de algunas partes del mismo es diferente, como sintetizar proteínas diferentes.
Las bacterias no se diferencian de modo perdurable, por la necesidad de adaptarse con rapidez al medio. Estas variaciones son temporales, formando parte del ciclo celular.
Por otro lado, se ha de pensar que la base de la célula, y en particular su expresión diferencial, es la carga metabólica que tiene. La riqueza metabólica en un determinado sentido hace que la célula sea una estructura especializada en ése. Este fenómeno es denominado Fuga por Zuckerkandl (1976). Como ejemplo de especialización estudiado tenemos la hemoglobina, estructura con globina diferente en dos momentos del desarrollo, sintetizado en cada momento por un gen diferente.
¿Qué papel juega la ubicación celular, el momento de su desarrollo y cómo se produce, tanto la diferenciación como el cambio de forma?
Hemos de partir de una hipótesis: la cantidad de información almacenada en los genes no se mantiene invariante. La actividad génica interna, la del medio ambiente y su relación, juegan el papel de diferenciación de la célula. Así mismo, la actividad génica es continua, no tiene posiblidad de intervalos inactiva (aunque distingamos este hecho del de no observable), y es cíclica; no hay causa externa que la produzca.
Podríamos decir que la actividad génica es manifestación de un programa de información oscilatorio periódico amortiguado (en su observabilidad, pero no amortiguado en cuanto al mismo) por la variación en su contenido, consecuencia de su relación con el medio (que recibe el nombre de adaptación, por la supervivencia que supone este hecho); la célula es capaz de aprender, aprehender información de modo inteligente, es decir, con crítica, o procesarla. No es, por tanto, que la célula tenga un comportamiento predefinido para cada etapa observable de su desarrollo.
Este aprendizaje, o crítica, supone que su comportamiento no sea en un solo sentido, sino que cicle; es decir, que unas veces se acerque y otras se aleje del observador, o. si se quiere, de la estructura que se tome como medida, o referencia, pongamos otra célula de su entorno inmediato. Esta capacidad de ciclar hace que cuando la observemos como un proceso en tendencia de acercamiento, la denominemos de "agregación", o de "atracción de vecindad", y cuando sean en constancia, hablemos de "repulsión".
Este comportamiento, en la materia considerada no animada, se le dice que es una reacción de ordenamiento por fluctuaciones a partir de una distribución uniforme. Para salvar concepciones primigenias del conocimiento, se dice que estos comportamientos tienen relación de equivalencia o no entre sí. El concepto de equivalencia es un instrumento de medida del cambio en el nivel de resolución del observador, pero no es una propiedad del observable, hecho que hemos de tener en cuenta para no crispar nuestro ánimo de conocimiento cuando somos capaces de sorprendernos ante situaciones no esperadas, de vacío, o discontinuidad; una actitud no crítica se manifiesta como una acción de terrorismo de Estado del Conocimiento Establecido con un Orden que tiene atractores internos y externos. Prigogine (1977) se pregunta si se puede hablar de comportamiento social del tipo de orden de fluctuaciones.
Hoy se está en acuerdo con hechos como los que siguen:
1) La forma de un organismo es consecuencia de su diferenciación.
2) Las partes constituyentes de un organismo diferenciado son interdependientes, tanto estructuralmente como funcionalmente. Se dice de este hecho, que el desarrollo celular se traduce en una pérdida de plasticidad que hace que el proceso sea irreversible. Esta pérdida no es uniforme, lo cual hace que en su desarrollo la célula tenga grados diferentes de irreversibilidad; es lo que se dice como generación, o capacidad de regeneración celular.
3) La diferenciación comporta estabilidad; mantenimiento de la función original.
4) La comprensión de la diferenciación nos es dificultosa; podemos decir que la diferenciación es compleja.
En los organismos superiores, la división celular y su diferenciación, son procesos muy acentuados respecto a los habidos en los seres unicelulares. En fases sucesivas, a la vez que coetáneas, el desarrollo de los metazoarios permite pasar de un ser individual, el huevo, al individuo pluricelular, comunicativo, organizado y totalmente autónomo como tal.
El Ciclo de División Celular.
Por su actividad, la Célula tiene un comportamiento cíclico, en el que son observables dos subciclos: Subciclo Mitótico y Subciclo Funcional. Estos subciclos se alternan periódicamente, dependiendo de la condición espacial y temporal de la célula (habitualmente denominada condición espacio/tiempo, o estímulo), desde que la célula amanece, o nace, hasta que la misma entra en el ocaso, o muere. Estos límites imponen dos parámetros que caracterizan el Ciclo Celular Vital: la edad y la madurez.
Ciclo Celular Vital:
Subciclo Mitótico
Subciclo Funcional
Determinado por la condición espacio/tiempo.
Definido por los parámetros edad y madurez.
El Subciclo Mitótico, a su vez, se caracteriza por dos subciclos: Subciclo Proliferativo y Subciclo No Proliferativo. Al primero, se le denomina, habitualmente Ciclo Celular.
Subciclo Mitótico (Ciclo Celular):
Subciclo Proliferativo
Subciclo No Proliferativo
Por definición, se denomina Ciclo Celular al tiempo habido entre la mitad de la mitosis de una célula y la mitad de la mitosis siguiente de una de sus células hijas; es, pues, el Ciclo Mitótico. Este concepto está basado en admitir que los estados de las células madre e hija son idénticos, si por ciclo se entiende la repetición periódica de un suceso. Es evidente, entonces, que es una condición muy restrictiva la que impone este concepto.
Se observa que existe una relación casi-lineal entre el Ciclo Celular y el Ciclo Nuclear, particularmente con el Ciclo Cromosómico. Por este motivo, y teniendo en cuenta tan solo los cambios del ADN, el Ciclo Celular se entiende caracterizado por cuatro fases:
Fase G1. En esta fase, la tasa de ADN se mantiene constante, y su duración está comprendida entre un 30 y un 40% del ciclo.
Fase S. Es la fase que sigue a la Fase G1. En esta fase, hay síntesis de ADN y de sus proteínas básicas asociadas, las histonas; hay una duplicación del ADN, y su duración está comprendida entre el 30 y el 50% del ciclo.
Fase G2. Es la fase que sigue a la Fase S. En esta fase, no se sabe que acontece a nivel metabólico. Su duración está comprendida entre el 10 y el 210% del ciclo.
Fase M. Es la fase que sigue a la Fase G2. En esta fase, se produce la mitosis, y su duración está comprendida entre el 5 y el 10% del ciclo.
Subciclo Proliferativo:
Fase G1
Fase S
Fase M
El Subciclo No Proliferativo, se caracteriza por dos fases:
Fase R1. En esta fase hay reposo, y media entre la Fase G1 y la Fase M del Subciclo Celular. También se le denomina Fase G0.
Fase R2. Es esta fase hay reposo, y se identifica por la Fase G2 del Subciclo Celular.
Subciclo No Proliferativo:
Fase R1, o G0
Fase R2, o G2
La Fase M, o de Mitosis, que caracteriza el Subciclo Proliferativo, es observable una clara actividad celular diferenciable en cinco subfases:
Fase I, o Profase, en la que es observable por espesamiento de los cromosomas (por espirilización de las cromátides producidas en la Fase S) y su ubicación en el plano ecuatorial de la célula, el centrómero mantiene unidas las cromátides, se mantiene la membrana nuclear, los centriolos se separan colocándose en polos opuestos unidos por un haz fusiforme.
Fase II, o Metafase, en la que es observable la ubicación ecuatorial de los cromosomas que se angulan sobre su centrómero, no se observa la membrana nuclear ni el nucleolo y el haz fusiforme que une los centriolos se espesa.
Fase III, o Anafase, en la que se observa la disociación de las cromátides de los cromosomas, los centriolos se disocian y los centrómeros se acercan a los centriolos.
Fase IV, o Telofase, en la que se observa que los cromosomas se sitúan en los polos celulares, aparece la membrana nuclear en el lado ecuatorial, el haz fusiforme desaparece y el ecuador celular se constriñe para tender a la división celular.
Fase V, o Interfase, en la que se observa la conformación nuclear, su membrana, nucleolos y cromosomas.
Subciclo Proliferativo:
Fase I, o Profase
Fase II, o Metafase
Fase III, o Anafase
Fase IV, o Telofase
Fase V, o Interfase
Esta descripción clásica basada en la observación de la variación de la cantidad de ADN, no es suficiente, como lo demuestra el hecho de no ser los suficientemente sensible y específica en determinados eucariotes, en los que no se ha podido observar la Fase G1, o la observación de variaciones importantes dentro de una misma especie de otros parámetros, como enzimas, utilizando marcadores de éstas.
La utilización de actividades enzimáticas como parámetro observacional del Ciclo Celular, ha ido dirigida, principalmente al conocimiento de los puntos de transición de los ciclos clásicos descritos mediante el ADN. Técnicas observacionales entre las que cabe citar la utilización de la actinomycina D, vincomycina, radiación ionizante, temperatura, etc. Estas técnicas, principalmente dirigidas a bloquear el Subciclo Proliferativo, han permitido observar paradas en la síntesis de ADN, varias etapas en la replicación de ADN, etc. Con ellas se trata de conocer todo el comportamiento cromosómico en detalle, por ejemplo saber cómo es posible que este complejo de ADN e histonas se multiplique por 7 en su volumen. O, cómo es posible que el cromosoma se haga 7000 veces más pequeño que una molécula de ADN, durante la Metafase. Es evidente que la organización tenida por el ADN es diferente en cada fase del Subciclo Proliferativo.
Si conocer el proceso seguido en el Subciclo Proliferativo es motivo de interés, el saber cuál es el de inicio del proceso, probablemente sea en el que más trabajo se está invirtiendo. Lo que sí se admite hoy es que la secuencia del Subciclo Proliferativo, una vez que se inicia se termina, con independencia de lo que pueda acontecer, como si estuviera prefijado el fin; hecho, imposible de aceptar con cordura. Y, también, que esta secuencia está predeterminada, en el sentido de ser un proceso continuo, no discontinuo en el que puedan saltarse fases.
Los fenómenos que acontecen en el citoplasma, en las diferentes fases del Subciclo Proliferativo, han sido interpretadas como secundarias a los habidos en el núcleo, e incluso pasivos. De hecho, se puede decir que todas las explicaciones, o teorías de la citokinesis se basan en el modelo de división de la gota de aceite suspendida en agua, explicable a nivel de su tensión superficial; teoría dada ya en 1918 por Spek.
Modelos de explicación del Subciclo Proliferativo.
El modelo más utilizado es el denominado de bucle causal (Hartwell, 1974). El mismo dice que es el resultado de una secuencia causal de eventos en cascada. No se explica el porqué de la periodicidad.
La secuencia de eventos en cada Subciclo, Fases, vendría determinada por una lectura secuencial de genes en los cromosomas, refiere Tauro y cols. (1968). Pero no nos explica el comienzo, el final y el ciclar.
El proceso tiene carácter umbral y existe una substancia mitógena que actuaría como directora del ciclo. Esta explicación nos explica porqué se cicla. Pero no nos explica la relación de causalidad entre ciclos.
La relación entre ciclos, ¿se produce por una causa externa al Subciclo Proliferativo o es él mismo la causa?. Si lo relacionamos con un reloj, la pregunta es si el reloj es externo, o es el propio Subciclo Proliferativo. En defintiva, el Subciclo Proliferativo tiene un comportamiento autocontrolado o está regulado.
Por ejemplo, si la síntesis de ADN que se realiza en la Fase S, determina el desarrollo del resto de las fases del Ciclo, se dirá que ésta es un reloj, o forma parte de un reloj.
El Subciclo Proliferativo tiene un comportamiento autocontrolado, por ello finalista, causal y umbral, su régimen es continuo y autolimitante, y su estructura es distribuida.
Personas como Mano (1970) y Hartwell (1974) hablan de que el reloj del Subciclo Proliferativo, o Mitótico, es independiente del mismo, y por ello que su comportamiento sería regulado, o sometido a causas externas al mismo. Así mismo, sería independiente de otros parámetros, como la síntesis de ADN y de la de ARN.
Kaufmann (1977), entiende que el reloj del Subciclo Proliferativo constituiría un sistema no lineal. Sería un elemento X (proteína) a síntesis constante A, y de otro elemento Y (forma no activa de X) a síntesis proporcional a X, BX. Donde Y cataliza su formación a partir de X a una velocidad proporcional a X, Y^2. Su expresión, sería la que sigue:
dX/dt = A - BX - XY^2
dY/dt = BX + XY^2 - Y
Este comportamiento parece tenerlo la activación fosforilada de la histona F1, pudiendo ser un controlador del Subciclo Proliferativo.
Es necesario relacionar este modelo con los fenómenos oscilatorios de la glicolisis (Ghosh, 1971), para con ello establecer la relación entre el Subciclo Mitótico y el Subciclo Funcional de la Célula.
Las reacciones que se dan vendrán expresadas del modo siguiente:
A -> X
B + X -> Y + D
X + 2Y -> 3Y
Y -> E
definiéndose el estado estacionario como,
X(0) = A/(B + A^2)
Y(0)=A.
En consecuencia, este comportamiento tiene un ciclo límite para,
2A^2 > (B + A^2)^2 + A^2 + B
caracterizado por:
1) El Subciclo Proliferativo comienza cuando Y>=Yc; es decir, en el punto crítico Y=Yc. Por ello, que la mitosis no forma parte del reloj mitótico.
2) El Subciclo Proliferativo está en estado estacionario, para los valores X e Y correspondientes. Para valores diferentes, el Subciclo Proliferativo tiende hacia el ciclo límite.
3) Los diferentes subciclos constituyentes del Subciclo Proliferativo se mantienen sincronizados siempre que se encuentren dentro del ciclo límite.
4) El comportamiento en estado estacionario difiere de aquel "cercano" al ciclo límite.
5) La duración de los ciclos es tanto mayor cuanto más próximos al estado estacionario.
6) La variación continua de los parámetros del sistema (X e Y) producen variaciones en la forma, amplitud y período del ciclo límite, así como de los ciclos estacionarios, apareciendo y desapareciendo. De tal modo, que si A disminuye, también lo hace la amplitud del ciclo límite llevando el ciclo a un punto estacionario estable, o de reposo como es la denominada Fase G0. En consecuencia, se puede regular el Subciclo Proliferativo a través de este parámetro A.
Si puede ser este un modelo de Subciclo Proliferativo, no nos explica cual es el motivo de que el mismo se dé.
Se sabe que la cercanía celular frena su Subciclo Proliferativo; es decir, que el pará-metro "cercanía" espacial celular controla el Subciclo Proliferativo, propiedad a la que se denomina inhibición de contacto.
¿Cómo se comunican las células?; es decir, ¿qué naturaleza tiene la señal porta- dora de la información de vecindad?. Por otro lado, ¿la comunicación se establece por difusión?. ¿El Subciclo Proliferativo produce variaciones locales en el coeficiente de difusión de una señal que actuaría como tal señal?.
Estos interrogantes nos llevan a pasar del estudio de la célula al de una población celular. Parece no discutible que la célula no es un ente discontinuo en su comporta-miento, sino contínuo en relación con las de su vecindad espacial. Es decir, que la célula tiene intercambio de información/estructura con las células de su vecindad de un modo intencional y finalista, constituyéndose en sociedad celular y no población celular. Por este motivo, el parámetro información intercelular, o comunicación celular determina el Subciclo Proliferativo celular y, por ello del conjunto celular que relaciona.
Las células se les observa con características que permite su agrupamiento para acercarse a su conocimiento; agrupamiento al que se denomina clase.
La característica fundamental de la clase es aquella que al adquirirla hace cambiar de clase a la célula. es evidente que la adquisición de cualquier propiedad se hace en función del tiempo. Por este motivo, la edad de la célula es el parámetro que determina el cambio de clase, siendo denominado el comportamiento tenido como maduración celular.
Es habitual utilizar el concepto de compartimento formal como equivalente a clase, cuando la realidad es muy diferente.
Como compartimento diríase que el conjunto Ni de células, siendo i la clase de estas, varía en el tiempo, o cambia de clase, dNi/dt, según el intercambio, o diferencial Ei-Si, o nacimientos/muertes. Este concepto nos llevaría a que cada célula sería una clase, ya que la misma varía de modo independiente en el tiempo (Von Foerster, 1959). Si se entiende que hay una dependencia, o comunicación entre células de una (misma) clase, entonces no podemos expresarlo en términos de compartimento formal (Rubinow, 1968).
Si aceptamos el caso de una variación independiente en el tiempo del número de células, se podría expresar formalmente del modo siguiente:
dN/dt + n(t,∝) - n(t,0) = - ∫ λn(t,a)da
en la que n(t,∝) representa que el número de células en edad indeterminada es nulo, y n(t,0) el número de nacimientos de células de la clase a; nacimientos dados por maduración de otras clases o por mitosis. Hecho que puede ser expresado mediante la función siguiente:
dN/dt = α(t) - ∫ λn(t,a)da
Si, por el contrario, aceptamos el caso de una variación dependiente en el tiempo del número de células, se podría expresar mediante la función siguiente:
N(t) = N02^t/ζe^L(t)
Esta aceptación implica el considerar que la madurez celular consiste en relacionar las características exteriores de una clase determinada. Es decir, la madurez se desarrolla en un campo unitario, de 0 a 1, del nacimiento a la muerte.
En otros términos, también nos expresamos, diciendo que naciendo una célula con madurez μ=0, se divide en un determinado tiempo, al que se denomina tiempo de generación, formando dos células hijas con madurez μ=1, y la muerte de la célula madre.
El grado de maduración de una célula no es constante, es dependiente de la densidad celular; es decir, la velocidad de maduración, vμ, es variable. Por otro lado, la división celular no es continua, sino que se inicia cuando el grado de madurez celular toma un valor (μ=1) El tiempo transcurrido desde que se inicia la madurez celular hasta que alcanza el de división (μ=0 -> μ=1), se denomina tiempo de generación, siendo, por ello, inverso de la velocidad de maduración.
Un método de estudio del Subciclo Proliferativo es el denominado fracción de mitosis marcadas con thymidina tritiada. Esta molécula se incorpora a la célula en la Fase S.
Se utilizó e interpretaron los resultados de este método por primera vez en el año 1963 por Quastler, el cuál supuso que las fases G1, S, G2 y M son constantes; es decir están determinadas. Sin embargo, las diferentes fases varían según leyes probabilistas, hecho que sí consideró Barret (1966) como una distribución log-normal del tiempo de tránsito de cada fase. Posteriormente fueron dados otros modelos según este principio (Takahashi, 1968; Steel y Hanes, 1971; Valleron y Frindel, 1973; Valleron y McDonald, 1978). Con mayor éxito, Allen White (1978) utilizó el formalismo de matrices de Leslie.
En realidad, el estudio de las poblaciones celulares lo es de los individuos en tres edades: nacimiento o, reproducción, maduración, o envejecimiento y muerte.
Sin embargo, hemos de tener en cuenta de diferenciar claramente que el formalismo matemático es un modelo de aproximación a la realidad. Dice Delattre (1981) a este respecto que la coherencia matemática interna de un formalismo matemático no es suficiente evidencia para justificar su empleo.
¿El Subciclo Proliferativo conduce a la diferenciación celular?
El cuándo se inicia la diferenciación celular, es otro problema.
La célula madre genera dos células, pero, ¿ al nacer están diferenciadas ambas, una o ninguna?, o ¿lo hacen posteriormente?
Fueron Ortoleva y Ross (1973), los que iniciaron la respuesta a estos interrogantes.
No parece problema interpretar la secuencia temporal de eventos, es decir, que se dé la diferenciación después de la división. Pero, sí parece ser problema hacerlo del caso en que no se dé la simetría en el tiempo.
Parece ser que la diferenciación es un proceso singular de la célula, independiente del de mitosis, y con carácter de gradiente. Es decir, que se produce un gradiente de concentraciones que provoca la activación génica que producirá la diferenciación de la célula. Pero, ¿cómo y cuándo?
Sabemos que la división celular es un proceso que se inicia con la división nuclear seguida de la citoplásmica. Durante este proceso de separación citoplásmica la comunicación entre las células en nacimiento se establece con intercambio de información estructura de carácter asimétrico, pues sino no habría comunicación, lo cual daría lugar a que el contenido de información/estructura de cada célula hija fuera diferente. Esta explicación es la que nos ofrecen Ortoleva y Ross.
Las causas posibles de intercambio de información/estructura en las células en nacimiento, pueden ser las siguientes:
1) Que haya intercambio entre ambas células en nacimiento. Este intercambio (I) de información/estructura (C), vendría dado por el trabajo de permeabilidad membranaria (H):
I = H(C1 - C2)
2) Que haya intercambio entre cada célula y su medio:
I = H(Cm - C2(t))
3) Que las reacciones químicas de las diferentes estructuras sea del tipo siguiente:
dCi/dt = F(Ci), i=1,2
En este caso, el estado inicial sería totalmente simétrico; es decir,
C1(0) = C2(0) = C(0)
El problema en este caso, es saber cuál es el motivo de ruptura de esta simetría inicial.
Touring inicia el planteamiento de la solución del problema, y Prigogine lo formula en su totalidad: la ruptura de este equilibrio lo produce el equilibrio entre la reacción y la difusión, siendo la perturbación δCi(t) la causa de la puesta en marcha de la asimetría; hecho formulable del modo siguiente:
Ci(t) = C(t) + δCi(t)
Teniendo en cuenta las hipótesis anteriores, tenemos que:
dCi/dt = G[(Ci(m) - Ci)] + H[(Cj - Ci)] + F(Ci), i,j =1,2 i#j
en la que la linearización de estas variables tiene como origen de inestabilidad la perturbación δCi(t). Esta condición puede darse por procesos múltiples, como auto-catálisis y catálisis cruzadas de las reacciones entre los componentes citoplasmáticos, influencia de la permeabilidad membranaria sobre la difusión de moléculas, reacciones a nivel del genoma, etc. Todos son procesos capaces de producir modificaciones de la intensidad de las reacciones químicas.
En definitiva, se puede concluir del modo siguiente:
1) La inestabilidad produce fenómenos competitivos entre los diferentes tipos de diferenciación, simétrica y asimétrica.
2) Durante el proceso de diferenciación se pueden observar los hechos siguientes:
- que una unión fuerte entre las células en nacimiento producirá una diferenciación marcada.
- que una unión débil entre las células en nacimiento producirá estados estacionarios estables múltiples.
Entendemos como crecimiento celular su aumento de volumen. Hemos de diferenciarlo del concepto de crecimiento de una población celular.
¿El crecimiento celular está ligado a la división, diferenciación celular, o a ambos?
Se sabe que antes de dividirse, una célula gana volumen, siendo este un marcador del proceso mitótico. La velocidad de crecimiento se encuentra relacionada con el volumen celular.
La ganancia de volumen, el crecimiento de una célula, tiene el carácter de ser discreto y no contínuo durante el proceso de división celular, así como la necesidad de alcanzar un valor crítico para que se produzca la división celular.
La masa celular sigue un comportamiento exponencial en el tiempo, expresable como sigue:
m(t;τ) = m(0;τ)2^t/τ
También se ha podido demostrar (Schaechter y cols, 1958) que la masa inicial es una función exponencial del tiempo de generación, expresable como sigue:
m(0;τ) = m*2^T/τ
en la que m* es una masa experimental, y de tal modo que a 1/T se le denomina constante característica de tiempo. El crecimiento de la célula, a medida que evoluciona en el Subciclo Proliferativo, sugiere que existe una relación entre el aumento de la masa y el comienzo de la Fase S de síntesis de ADN.
Se ha podido apreciar que T es una constante característica de inicio de la Fase S. Sea ni el número de lugares de comienzo de la replicación del ADN, es decir el número de lugares donde comienza la replicación de la cadena de ADN. Sea, también, mi (t;τ) la masa de la célula en un instante t, definido como t=(i+1)τ - T. La masa mi, en los instantes t=τ - Θ, siendo Θ minutos antes de una división, viene dada por,
m(t;τ) = m(τ - Θ;τ) = m(0,τ)2^(τ - Θ)/τ = 2m*2^T/τ2^-Θ;τ = 2m*2^(T-Θ)/;τ
Por ello, en el caso particular de la masa T unidades de tiempo antes de una división de orden i, se tiene que,
Θ = T - iτ, t = (i + 1) - T
por lo que,
mi (t;τ) = 2,*2^(T-(T-iτ))/τ = 2m*2^i
de donde se obtiene la ecuación general siguiente:
mi (t;τ) = (2m*)2^i
No hay explicación a nivel molecular, hecho que ha dado lugar a que se denomina masa mágica m*, ya que se producen los hechos siguientes:
m0(τ - T; τ) = 2m*
m1(2τ - T; τ) = 2(2m*) ....... 1ª división
mi((i+1)τ - T; τ) =2^i( 2m*) ..... i^eme división
Es decir, que la ganancia de crecimiento de la célula es proporcional a 2m*. Es decir, el crecimiento es discreto, no es continuo.
Hemos de tener en cuenta que en esta ecuación, el número de lugares donde comienza la replicación se mantiene constante.
Experimentalmente se aprecia que mientras la velocidad de crecimiento es inferior a una división por hora, el tiempo de generación es superior a una hora, hecho que no tiene explicación.
¿Cuál es el comportamiento de crecimiento celular una vez nacida?
Se tiene como hipótesis que su crecimiento sigue un comportamiento exponencial del modo que sigue:
L(0;τ) = k(m(0;τ))^1/3
dónde k es una constante de proporcionalidad.
Todo este comportamiento descrito solo es válido para una célula promedio y, en particular, para un tiempo promedio de generación, que es más corto que el tiempo medio celular observado en un cultivo.
El tiempo medio de generación celular se define como aquel tiempo necesario para que se duplique el volumen celular. Siguiendo la hipótesis de Krasnow (1978) que dice que las leyes que gobiernan la dinámica de las fluctuaciones alrededor de la media son las mismas que aquellas que describen la dinámica de la media misma. No es más que la generalización del principio de casi-ergodicidad. Y que, por ello podemos enunciar como el comportamiento tenido por una célula media es equivalente al tenido por la media de las célula; haciendo real la teórica célula media.
Por ello, podemos decir que el crecimiento (l) de una célula en relación con el tenido para un crecimiento medio, en el nacimiento vendría dado por la ecuación siguiente:
l(0;τ) = L(0;τ)/L(0;τm) = (m(0;τ)/m(0;τm))^1/3
ahora que como m(0;τ) = m*2^T/τ, se deduce que,
l(0;τ) = 2^(T/3)(1/τt-1/τm)
Podemos hace que la duración de la replicación tome la forma de s=Tln2, de tal modo que s/τ es la relación del tiempo de duplicación de DNA con respecto al de duplicación celular, por lo que la cantidad de masa ganada en la división celular, sería:
M (O;τ) = m*e^s/τ
De igual modo, la cantidad de masa ganada en la madurez celular, sería:
l(τ;τ) = L(τ;τ)/L(τ;τ)
Podemos decir que el volumen y la masa tenidos por una célula en la división no es el doble del tenido en su comienzo.
Según Krasnow, se puede decir que el tamaño de una célula sigue el modelo siguiente:
L(t;τ) = L∞.2^T/3τ.2^t/τ
dónde L∞ es el tamaño mínimo de la célula en el nacimiento, identificada como km*^1/3, siendo k una constante.
De igual modo, la masa de una célula sigue el modelo siguiente:
m(t;τ) = m*.2^T/τ.2^(3τ/τm-2).t/τ
La célula se divide a partir del momento que la relación de aspecto (tamaño/volumen) dobla su valor, siendo este parámetro independiente de los demás descritos. Así mismo, que el tiempo τ de generación está completamente determinado por la masa inicial, siendo independiente del tiempo medio de generación de la población celular.
Hay que explicar, claramente, la relación existente entre crecimiento, división celular y replicación de ADN, a partir de parámetros medibles. Esta interpretación la hace Krasnow del modo siguiente:
1) La masa inicial determina la relación de aspecto y por ello el tiempo de generación.
2) El tiempo de generación (τ) y el tiempo medio de generación determinan el tiempo de generación efectivo, y por ello, la velocidad de crecimiento.
3) La célula crece a una determinada velocidad hasta que la relación de aspecto se duplica. La replicación se inicia cuando la masa es 2m*.
4) La replicación no termina con el fin de la división celular. No obstante, el crecimiento, así como la talla inicial, dependen del comienzo de la replicación.
Davison (1975) entiende que la división celular se corresponde con la duplicación de las concentraciones de las substancias nucleares xi(0) que son los componentes del vector de estado de la célula y que están presentes en el estado inicial. La división celular se producirá en el instante t en el que la distancia entre el estado X(t) y 2X(0) reúna las características siguientes:
1) Sea mínima.
2) Inferior estrictamente a ||X(0)||, donde || || representa la norma del vector.
pudiendo expresarse como:
J(t) = ||X(t) - 2X(0)||
El crecimiento celular lo entiende como siendo (Xi,ti*) una célula de la generación
i dividiéndose en el instante ti*. El clon queda definido por la secuencia de estados (Xi,ti*), i=1,2,..., que satisfacen el sistema dinámico recurrente que sigue:
| X1(0) = X0
0<= t <= t1* |
| ⋅X1(t) = F(X1,U,K)
.
.
.
| Xi+1(0) = 1/2Xi(ti*)
0<= t <= ti+1* |
| ⋅Xi+1(t) = F(Xi+1,U,K)
donde los ti son obtenidos a través del criterio de minimización que sigue:
||Xi(ti) - 2Xi(0)|| mínimo en ti* y
||Xi(ti) - 2Xi(0)|| < ||Xi(0)||
Esta condición de mitosis resuelve el problema cuando se dan las condiciones iniciales X(0), los parámetros de entrada (vector U) y los parámetros internos (vector K) que son las constantes de las reacciones químicas. La identificación de los parámetros no conocidos se obtienen con la ayuda del método de Monte Carlo.
Davison utiliza 26 reacciones químicas para definir el comportamiento celular, poniendo en juego 17 substancias, obteniendo para estas condiciones el comporta-miento simulado de una célula normal.
Teoría
Como primer acercamiento podemos decir que en el Ciclo Celular (a partir de aquí CC) son observables tres hechos, como en toda observación, a los que es habitual denominar del modo siguiente:
CRECIMIENTO, o DESARROLLO
MUERTE
NACIMIENTO
También en el CICLO DE DIVISIÓN CELULAR (a partir de aquí CDC), son observables tres hechos, a los que se les denomina del modo que sigue:
REPLICACIÓN
MITOSIS
SÍNTESIS
A partir de ahora vamos a considerar que el CC y el CDC son equivalentes, al igual que su estructura. Este, que denomino Principio de Equivalencia de los Sistemas, lo trataremos posteriormente.
Continuamos allá con el CC. Podemos, pues, decir que la célula es observable a partir de un valor "invasivo" de nuestro campo espacial de observación, y de un valor "invasivo" de nuestro campo temporal de observación. La intersección, o conjunción de esta condición temporal, con aquella espacial, la denominamos habitualmente como NACIMIENTO, INICIO, AMANECER, o AURORA del CC, o del CDC.
En un determinado momento de nuestra observación, la célula deja de ser observable, al alcanzar un valor "invasivo" de nuestro campo de observación. La intersección de estas condiciones de nuestro campo de observación, la denominamos MUERTE, FIN, ANOCHECER, u OCASO del CC, o del CDC.
Son ambas relaciones espacio/temporales las que acotan nuestro campo de observación. De ahí que se les denomine CICLOS LIMITE, del CC, o CDC. La intersección espacio/tiempo se produce en un punto, motivo por el cual se les denomina a éstos, PUNTOS CRÍTICOS del CC, o CDC.
De acuerdo con las afirmaciones hechas, la sensibilidad de la observación del CC, o CDC está basada en la de los CICLOS LÍMITES y PUNTOS CRÍTICOS.
Toda acción que se oponga al NACIMIENTO y MUERTE del CC, a la SÍNTESIS y MITOSIS del CDC, es la especificidad de éstos. Es el CRECIMIENTO, o REPLICACIÓN, el hecho específico del CC, o CDC.
Esta observación específica viene definida por dos fenómenos complementarios entre sí y opuestos en la observación. Aquel hecho que es sensible, observable, y al que se le denomina CRECIMIENTO, o DESARROLLO del CC, o REPLICA-CIÓN del CDC, y, aquel que no es sensible y al que se le denomina AMBIENTE, en el que se manifiesta el anterior.
Por todo ello, el fenómeno, o hecho específico del CC, o CDC se basa en dos actividades:
CRECIMIENTO, o DESARROLLO del CC, o REPLICACIÓN del CDC.
AMBIENTE del CC, o CDC
Es habitual identificar el CRECIMIENTO, o DESARROLLO del CC, con el CDC, y al AMBIENTE del CC denominarlo QUIETUD, o QUIESCENCIA CELULAR.
Se puede decir que el CC es un hiperciclo resultante de la intersección de dos subciclos: CICLO DE DIVISIÓN CELULAR y CICLO DE QUIESCENCIA CELULAR. El primero sería sensible, u observable, por lo que se le denomina CICLO APARENTE del CC, mientras que el segundo sería no sensible, no observable, por lo que se le denomina CICLO LATENTE del CC.
La trayectoria de cada subciclo es una espiral dirigida por un centro reverberador, o CENTRO DIRECTOR DE ONDAS, con origen primero en una fractura de la simetría espacial, observable por una variación del pH local. Espiral descrita en torno a un foco asintótico de todas las curvas que lo constituyen, y que representa el estado de equilibrio inestable, del que se aleja describiendo un CICLO INES-TABLE, hasta alcanzar un CICLO LÍMITE INESTABLE, y al que se acerca haciéndolo como CICLO ESTABLE, hasta alcanzar un CICLO LÍMITE ESTA-BLE. Ambos ciclos, inestable y estable, representan los denominados CICLO DE DIVISIÓN CELULAR y CICLO DE QUIESCENCIA CELULAR, respectiva-mente. La intersección de ambos ciclos, en los denominados puntos críticos, hace que, a su vez, se dividan en dos subciclos: SUBCICLO VERDADERO, o CRÍTICO, y SUBCICLO ERRÓNEO, o SUBCRÍTICO. Es decir, que hay SUBCICLO VERDADERO DE DIVISIÓN CELULAR, SUBCICLO ERRÓNEO DE DIVISIÓN CELULAR, SUBCICLO VERDADERO DE QUIESCENCIA CELULAR y SUBCICLO ERRÓNEO DE QUIESCENCIA CELULAR.
La intersección del SUBCICLO VERDADERO INESTABLE CRÍTICO y del SUBCICLO ERRÓNEO ESTABLE y SUBCRÍTICO se produce en un punto de su trayectoria denominado PUNTO CRÍTICO INESTABLE (PCI). De esta intersección nace el SUBCICLO ERRÓNEO INESTABLE SUBCRÍTICO y el SUBCICLO VERDADERO ESTABLE SUBCRÍTICO.
La intersección del SUBCICLO VERDADERO ESTABLE SUBCRÍTICO e INESTABLE ERRÓNEO SUBCRÍTICO se produce en un punto de su trayectoria denominado PUNTO CRÍTICO ESTABLE (PCE). De esta intersección nace el SUBCICLO ERRÓNEO ESTABLE SUBCRÍTICO y el SUBCICLO VERDADERO INESTABLE CRÍTICO.
Al conjunto de los SUBCICLOS ERRÓNEOS y el CICLO ESTABLE VERDADERO, constituyen el AMBIENTE del CC, o CDC. AMBIENTE que representa el lecho matriz del CC, CDC, CRECIMIENTO, DESARROLLO, o REPLICACIÓN CELULAR.
Del hecho de cambiar su observabilidad el subciclo correspondiente, viene el decir que en los puntos críticos, las trayectorias, o subciclos se bifurcan, o disipan energía "no útil" en el SUBCICLO VERDADERO INESTABLE, CRECIMIENTO, DESARROLLO, o REPLICACIÓN de la CÉLULA.
Al origen del SUBCICLO ERRÓNEO INESTABLE SUBCRÍTICO se le denomina CENTRO DIRECTOR DE ONDAS INESTABLES, o CENTRO REVERBERADOR DE ONDAS INESTABLES (CDI). Al del SUBCICLO ERRÓNEO ESTA-BLE SUBCRÍTICO se le denomina CENTRO DIRECTOR DE ONDAS ESTA-BLES, o CENTRO REVERBERADOR DE ONDAS ESTABLES (CDE).
El sumidero del SUBCICLO ERRÓNEO INESTABLE SUBCRÍTICO es el CDE, mientras que el CDI lo es del SUBCICLO ERRÓNEO ESTABLE SUBCRÍTICO. La propiedad de autocontrol determina este hecho.
Es el sumidero de los CD, I y E, el verdadero AMBIENTE del CC, o CDC.
Cuando el PCE se aleja del CDI, el SUBCICLO INESTABLE tiene mayor probabilidad de ser erróneo. Cuando el PCI se aproxima al CDE, el SUBCICLO ESTA-BLE tiene mayor probabilidad de ser verdadero.
Cuando el PCI supera el CICLO LÍMITE INESTABLE, o el PCE no llega al CICLO LÍMITE ESTABLE, se dice que la condición del CC, o CDC es de CIERRE, ROTO, o AISLADO; es decir, que no está abierto, o manteniendo relación de interacción con el ambiente; intercambiando materia y energía. En el primer caso se habla de CC, o CDC en CIERRE por STRESS, y en el segundo en CIERRE por ACOPLAMIENTO.
Los SUBCICLOS INESTABLE y ESTABLE, por su finalidad observable y su sentido respecto al observador, también se les denomina SUIBCICLO en TENDENCIA y en CONSTANCIA, respectivamente.
En este momento de la descripción, podemos definir el CC, CDC, o Sistema Célula, como un sistema meta-específico (más allá de la especificidad de la célula y del ambiente de ésta), caracterizado por ser abierto y distribuido, con comportamiento umbral, o trigger, oscilatorio peródico amortiguado, no lineal y lejano del equilibrio, en el que surge el ordenamiento dinámico al pasar a través de los pará-metros que lo caracterizan y que corresponden a inestabilidades.
También en este momento podemos decir que en el CC, o CDC no está resuelto el diagnóstico de los parámetros siguientes que lo caracterizan:
1.- Ciclos Inestable y Estable.
2.- Ciclos Verdadero Inestable y Estable.
3.- Ciclos Erróneo Inestable y Estable.
4.- Puntos Críticos Inestable y Estable.
5.- Ciclos Límite Inestable y Estable.
6.- Estados del CC, o CDC.
7.- Condición del CC, o CDC.
8.- Relación entre Estados del CC, o CDC.
El CICLO INESTABLE es el más estudiado, estando descritas varias fases en el mismo, fenómenos ocurridos en cada una de ellas y en las estructuras que participan. También se han estudiado, estando descritos puntos críticos de estas fases, así como estructuras que participan en los mismos.
Se necesita definir la estructura interna del CICLO DE DIVISIÓN CELULAR y las relaciones que la identifican.
La estructura del SUBCICLO DE DIVISIÓN CELULAR, lo es de su carácter espacial. La estructura de carácter temporal viene determinada por los PUNTOS CRÍTICOS.
CICLO DE DIVISIÓN CELULAR; su estructura espacial.
El CDC se caracteriza por tres constituyentes:
REPLICACIÓN
MITOSIS
SÍNTESIS
conociéndose entre nosotros por la nomenclatura siguiente:
INTERACCIÓN SEGUNDA, o replicación.
INTERACCIÓN TERCERA, o mitosis.
INTERACCIÓN PRIMERA, o síntesis.
El CDC, se describe con la estructura temporal siguiente:
SUBCICLO DE QUIESCENCIA, o G0.
SUBCICLO DE DIVISIÓN CELULAR:
Fase G1, o de SÍNTESIS
Fase S, o de REPLICACIÓN
Fase G2
Fase M, o de MITOSIS
Conceptualmente no es fácil justificar una estructura espacial de sistema con carácter tetracompartimental.
En cuanto a la estructura temporal, se habla de PUNTO DE PARTIDA del CDC, que se corresponde, conceptualmente, con el PUNTO CRÍTICO ESTABLE, en cuya constitución interviene de modo significativo el SUBCICLO QUIESCENTE CELULAR, por lo que también se le denomina PUNTO DE BLOQUEO, o RES-TRICTION POINT.
Descripción del comportamiento, o ciclo de división celular, basada en la estructura dada.
El CDC se inicia por la intencionalidad (acción dirigida hacia) de la actividad de REPLICACIÓN de una SÍNTESIS, y la finalidad (autocontrol) de obtenerla con la bondad máxima.
Esta intencionalidad es la capacidad que tiene la REPLICACIÓN de inducir en su AMBIENTE, el ser atraída por él (gravitación). Esta capacidad se manifiesta en la fase G0, de SUBCICLO LATENTE, o SUBCICLO DE QUIETUD CELULAR.
La REPLICACIÓN actúa sobre el AMBIENTE; esta acción es observada como MITOSIS.
El AMBIENTE manifiesta su actividad transformando la MITOSIS en SÍNTESIS.
La relación entre la SÍNTESIS y la REPLICACIÓN, hace que esta reinicie el CDC con la finalidad de que la SÍNTESIS OBTENIDA sea la DEMANDADA, con lo cual cesaría el CDC. Este comportamiento intencionado, finalista y autocontrolado se produce en una secuencia de fases que se describe del modo que sigue.
Fase 1.- Es aquella en la que se produce la relación entre la REPLICACIÓN y la SÍNTESIS. La denominamos INTERACCIÓN PRIMERA (I1ª).
Es equivalente a los sucesos que acontecen durante la Fase G1.
Gráficamente la podemos representar por el diagrama siguiente:
SINTESIS – REPLICACION ( I1ª )
En la observación, es un suceso a priori, cuya probabilidad es de 0.50. Una vez que se produce esta interacción, en la que la REPLICACIÓN mide la SÍNTESIS OBTENIDA tomando como referencia la SÍNTESIS DEMANDADA, la REPLICACIÓN se transforma, se activa, o transforma en REPLICACIÓN DEMANDANTE, reiniciando el CDC con la finalidad de obtener la SÍNTESIS de bondad máxima. Cuando la REPLICACIÓN ha obtenido la SÍNTESIS DEMANDADA, la REPLICACIÓN no se activa, cesando el CDC.
La SÍNTESIS DEMANDADA no lo es de una célula, sino de la población que se relaciona, es decir, de la que está constituida en sociedad. Por este motivo, el cese del CDC depende de la comunicación (intercambio de información coherente, o inteligible) espacial y temporal de su REPLICACIÓN.
Fase 2.- Cuando se inicia la REPLICACIÓN DEMANDANTE, o ACTIVA, comienza esta Fase 2, y se identifica por la actividad de relación que denominamos INTERACCIÓN SEGUNDA (I2ª), y que representa la interacción habida entre la I1ª y la REPLICACIÓN DEMANDANTE.
Es equivalente a los sucesos que acontecen durante la Fase S.
Gráficamente la podemos representar por el diagrama siguiente:
[SINTESIS – REPLICACION]( I1ª )
[[SINTESIS - REPLICACION](I1ª) - REPLICACION DTE] (I2ª)
En esta Fase 2, la I1ª, es un suceso probable a posteriori cierto, cuya probabilidad pasa a ser de 1.0. Por igual motivo, la I2ª, también es un suceso a posteriori y condicionado, cuya probabilidad cierta es de 2.0.
Es decir, la I2ª es un suceso doble, o réplica del anterior, la I1ª. Teniendo en cuenta que la I1ª era equiprobable a priori, es decir, 2n, la I2ª es equiprobable en base a la I1ª, y por ello con valor 4n.
Fase 3.- En esta fase se produce la interacción entre la I2ª y la MITOSIS.
Es equivalente a los sucesos que acontecen durante la Fase M.
Gráficamente la podemos representar por el diagrama siguiente:
[SINTESIS – REPLICACION] (I1ª)
[[SINTESIS - REPLICACION](I1ª) - REPLICACION DTE](I2ª)
[[[SINTESIS - REPLICACION](I1ª) - REPLICACION DTE](I2ª) – MITOSIS] (I3ª)
Fase 4.- Como consecuencia de la I3ª, la MITOSIS se activa, o se transforma en MITOSIS DEMANDADA, siendo transformada por el AMBIENTE en una MITOSIS OBTENIDA que autocontrola el CDC, al actuar "modulando" (aumentando y disminuyendo) la actividad de SÍNTESIS que, a priori, va a interaccionar con la REPLICACIÓN como SÍNTESIS OBTENIDA.
Representa la Fase G0, o de quiescencia celular.
Gráficamente la podemos observar del modo que sigue:
--> SINTESIS -> REPLICACION -> MITOSIS [*]-> AMBIENTE [*]-> SINTESIS ->
Así, vemos como el AMBIENTE es el agente ciclador temporal, de la actividad no específica, o externa del CDC, que con la señal de mando de entrada proporcionada por la MITOSIS, autocontrola la SÍNTESIS mediante una acción diferencial, a modo de un servocontrol. Por otro lado, es la SÍNTESIS, o I1ª, el agente ciclador de la actividad específica, o interna del CDC.
Es decir, el CDC tiene dos ciclos temporales:
AMBIENTE, o actividad cíclica temporal externa.
SINTESIS, o actividad cíclica temporal interna.
Y, dos ciclos espaciales:
REPLICACIÓN, o actividad cíclica espacial interna.
MITOSIS, o actividad cíclica espacial externa.
En la Fase 3, la I3ª es un suceso a priori cuya probabilidad es de 4.0, y de 3.0 a posteriori. Sería un suceso 8n que considerándolo a posteriori lo sería de 6n, y observándolo espacialmente sería de 3n y 3n por su equiprobabilidad.
Las relaciones que la MITOSIS y la SÍNTESIS mantienen con el AMBIENTE, son aquellas que limitan el CICLO DE DIVISIÓN CELULAR, o generan CICLOS LÍMITE de la DIVISIÓN CELULAR, uno en TENDENCIA y otro en CONSTANCIA, uno en MITOSIS y otro en QUIETUD, respectivamente. Los puntos de la escala temporal, o los momentos de la trayectoria temporal del CDC son críticos en éste; son los PUNTOS CRÍTICOS INESTABLE y ESTABLE; aquel primero el que corresponde a la relación entre MITOSIS y AMBIENTE, y el segundo el que corresponde a la relación entre AMBIENTE y SÍNTESIS.
REPLICACIÓN DE CIERRE.- Es la REPLICACIÓN mínima y máxima necesaria, por debajo y por encima de la cual no hay MITOSIS, y por ello CDC.
SINTESIS DE CIERRE.- Es la SÍNTESIS mínima y máxima necesaria, por debajo y por encima de la cual no hay REPLICACIÓN celular, y por ello del CDC.
Así pués, podemos decir que el CDC queda definido por los parámetros que siguen:
1.- Estructura interna, o espacial. Con tres constituyentes:
INTERACCIÓN SEGUNDA, o REPLICACIÓN.
INTERACCIÓN TERCERA, o MITOSIS.
INTERACCIÓN PRIMERA, o SÍNTESIS.
2.- Estructura limitante, o temporal. Con dos constituyentes:
REPLICACIÓN DE CIERRE.
SÍNTESIS DE CIERRE.
3.- Tres propiedades:
INTENCIONALIDAD.
FINALIDAD.
INTERACCIÓN.
4.- Observabilidad como hiperciclo:
SUBCICLO APARENTE, o en TENDENCIA.
SUBCICLO LATENTE, o en CONSTANCIA.
Con dos subciclos cada uno:
SUBCICLO VERDADERO.
SUBCICLO ERRÓNEO.
5.- Bondad cuantificable de su observabilidad:
INTERACCIÓN SEGUNDA, o REPLICACIÓN, 2.0.
INTERACCIÓN TERCERA, o MITOSIS, 3.0.
INTERACCIÓN PRIMERA, o SÍNTESIS, 0.5.
Como consecuencia de la definición de su estructura como tricompartimental, el comportamiento del CDC, solo puede observarse en ocho estados. Tres consecuentes al compromiso primario de cada uno de los tres constituyentes, y de ahí que se les denomine ESTADOS-TIPO PRIMARIOS. Los cinco restantes son consecuencia del proceso de adaptación, mediante transformación, de los tres anteriores, motivo por el cual se les denomina ESTADOS-TIPO SECUNDARIOS.
Así mismo, su relación con el AMBIENTE solo puede ser de dos tipos: ABIERTA, o de interacción, y en CIERRE, o de no interacción.
La condición de CIERRE, solo puede ser expresión de la actividad desarrollada por la MITOSIS, o la REPLICACIÓN CELULAR. Puede ser de dos tipos: CIERRE por STRESS y CIERRE por ACOPLAMIENTO. Cuando el CIERRE es causado por la REPLICACIÓN, es de su estructura espacial, mientras que los es de su estructura temporal, cuando es causado por la MITOSIS.
Comportamiento del CDC. Sus Estados-Tipo y relaciones.
El comportamiento del CDC es observable en ocho ESTADOS-TIPO.
ESTADO-TIPO A, o ESTADO REPLICANTE HIPOMITÓTICO.- Es aquel con compromiso primario de su constituyente REPLICACIÓN, con respuesta insuficiente del constituyente MITOSIS y compromiso secundario del constituyente SÍNTESIS.
ESTADO-TIPO A/B, o ESTADO REPLICANTE MITÓTICO.- Es aquel consecuente al anterior, Estado-Tipo A, en el que la respuesta mitótica es mayor y capaz de resolver el compromiso secundario de la SÍNTESIS, pero no así del compromiso primario de la REPLICACIÓN.
ESTADO-TIPO B, o ESTADO REPLICANTE HIPERMITÓTICO.- Es aquel consecuente al anterior, Estado-Tipo A/B, en el que la respuesta mitótica es mayor y capaz de resolver, tanto el compromiso secundario de la SÍNTESIS como el primario de la REPLICACIÓN.
ESTADO-TIPO C, o ESTADO APOMITÓTICO SECUNDARIO.- Es aquel consecuente al anterior, Estado-Tipo B, en el que la respuesta mitótica fracasa, cayendo a valores inferiores a los del Estado-Tipo A, suficientes para no encontrarse comprometida la SÍNTESIS, aunque insuficientes para resolver el compromiso primario de la REPLICACIÓN.
ESTADO-TIPO F, o ESTADO MIXTO.- Es aquel consecuente al anterior, o estado-Tipo C, en el que la respuesta mitótica tiene un fracaso aún mayor, por lo que compromete la SÍNTESIS. En definitiva, los tres constituyentes se encuentran comprometidos secundariamente, a la vez que primariamente, también lo está el constituyente REPLICACIÓN.
De un modo gráfico, la fisiopatología del compromiso primario de la REPLICACIÓN, la podemos representar como sigue:
ESTADO-TIPO A ---> ESTADO-TIPO A/B ---> ESTADO-TIPO B ---> ESTADO-TIPO C ---> ESTADO-TIPO F
ESTADO-TIPO D, o APOMITÓTICO.- Es aquel con compromiso primario de su constituyente MITOSIS, sin compromiso secundario de sus constituyentes SÍNTESIS y REPLICACIÓN. Es decir, que su actividad de MITOSIS está por debajo de la considerada como normal.
ESTADO-TIPO C, o ESTADO APOMITÓTICO SECUNDARIO.- Es aquel consecuente al anterior, Estado-Tipo D, en el que la respuesta mitótica compromete la REPLICACIÓN, aunque no a la SÍNTESIS.
Es un Estado-Tipo común con el derivado del compromiso primario de la REPLICACIÓN.
ESTADO-TIPO F, o ESTADO MIXTO.- Es aquel consecuente al anterior, o estado-Tipo C, en el que la respuesta mitótica tiene un fracaso aún mayor, por lo que compromete la SÍNTESIS. En definitiva, los tres constituyentes se encuentran comprometidos secundariamente, a la vez que primariamente, también lo está el constituyente REPLICACIÓN.
Es un Estado-Tipo común con el derivado del compromiso primario de la REPLICACIÓN.
De un modo gráfico, la fisiopatología del compromiso primario de la MITOSIS, la podemos representar como sigue:
ESTADO-TIPO D ---> ESTADO-TIPO C ---> ESTADO-TIPO F
ESTADO-TIPO D/E, o ESTADO APOSINTÉTICO SECUNDARIO.- Es aquel consecuente al anterior, Estado-Tipo D, en el que la respuesta mitótica compromete la SINTESIS, aunque no a la REPLICACIÓN.
Es un Estado-Tipo alternativo al C, descrito en el compromiso primario de la MITOSIS. Su evolución lleva al Estado-Tipo F, como por la otra vía.
Así pués, la fisiopatología del compromiso primario de la MITOSIS, es la que representamos gráficamente como sigue:
ESTADO-TIPO D -> ESTADO-TIPO C -> ESTADO-TIPO F -> ESTADO-TIPO D/E ->
ESTADO-TIPO E, o APOSINTÉTICO.- Es aquel con compromiso primario de su constituyente SÍNTESIS, sin compromiso secundario de sus constituyentes REPLICACIÓN Y MITOSIS. Es decir, que su actividad de SÍNTESIS está por debajo de la considerada como normal.
ESTADO-TIPO F, o ESTADO MIXTO.- Es aquel consecuente al anterior, o Estado-Tipo E, en el que la MITOSIS y la REPLICACIÓN están comprometidas secundariamente por el compromiso primario de la SÍNTESIS.
Es un Estado-Tipo común con el derivado del compromiso primario de la REPLICACIÓN y de la MITOSIS.
Así pues, la fisiopatología del compromiso primario de la SÍNTESIS, es la que representamos gráficamente como sigue:
ESTADO-TIPO E -> ESTADO-TIPO F
De acuerdo con los criterios expuestos, podemos decir que la fisiopatología del comportamiento del CICLO DE DIVISIÓN CELULAR es la que gráficamente presentamos:
ESTADO-TIPO A -> ESTADO-TIPO A/B -> ESTADO-TIPO B
ESTADO-TIPO D -> ESTADO-TIPO C
ESTADO-TIPO D/E -> ESTADO-TIPO F
ESTADO-TIPO E → ESTADO-TIPO f
Método
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